一例嗜酸性粒细胞异常升高的类风关 罗课件

一例嗜酸性粒细胞异常升高 的类风湿关节炎 绍兴市中医院 病史回顾(2007.7.24-8.22) n患者，男，46岁，2006年10月起无明显 诱因下出现肢体关节游走性肿痛，以四肢 小关节为主，伴晨僵，先后在市内多家医 院诊断为“类风湿性关节炎”，经“糖皮质激 素，MTX，雷公藤多苷片，爱若华片”等对 症治疗后，症状时轻时重。 病史回顾(2007.7.24-8.22) n2007年7月份患者因“多关节疼痛10月余， 发热咳嗽3周”入住浙一医院。 n查体：T37.7 P94次/分，R20次/分， BP108/65mmHg。神清，精神软，浅表 淋巴结未及肿大，口腔内未见溃疡，双肺 呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心界无 扩大，HR94次/分，心律齐，未闻及明显 病理性杂音，腹平软，无压痛，无反跳痛 ，肝脾肋下未及，肠鸣音4次/分，移动性 浊音阴性。 病史回顾(2007.7.24-8.22) n双下肢无明显水肿，四肢肌力正常，神经 反射无异常。左侧肘关节，左腕关节，左 中指近端指关节以及右手中指近端指关节 肿胀，色泽未变压痛明显。 辅助检查： (2007.7.24-8.22) n血常规：WBC20.4*10E9/L,嗜酸性粒细 胞65.1%,HB126g/L,PLT357*10E9/L n生化：白蛋白 25.1g/l,ALT/AST112/89U/L nLDH322U/L,ESR13mm/h,肿瘤标志物 CA199:44.1U/L,铁蛋白918.2ng/ml n肺部CT：左下肺、右中肺增值性病变。 n腹部CT提升肠系膜根部水肿并多发淋巴结 肿大，后腹膜多发肿大淋巴结影。 病史回顾 (2007.7.24-8.22) nRF:308u/ml（复查1460u/ml) n尿常规 PRO(+) nCRP10.7mg/l,ASO,尿粪常规正常，IgE 正常，ANA阴性，肝炎系列阴性。心电图 正常，肝胆脾胰后腹膜B超无殊。双侧股沟 淋巴结探及，最大2.0*0.9CM,皮髓分界清 n骨髓穿刺示嗜酸性粒细胞比例明显增高， NAP积分正高。 nJAK2突变阴性 浙一医院入院前 2007-7-19 2007-7-27 流式细胞检查未见明显异常 病史回顾 经抗炎对症治好转出院. 入院诊断：嗜酸性粒细胞增多症 出院诊断:结缔组织病? 淋巴瘤待排。 07年底患者再次发热关节痛入住该院，住院期间出现青霉素 过敏、剥脱性皮炎，经大剂量激素冲击，丙种球蛋白等治 疗后愈。 后到北京协和医院、上海仁济医院专家门诊就诊，诊断考虑 “类风关”，予激素等“类风关”治疗方案治疗。 n后患者病情时轻时重，症状缓解时血嗜酸 性粒细胞也下降，以下为患者2010年3月 住市一医院资料。 虎虎虎虎虎 尿特定蛋白 血轻链 虎虎虎虎虎 虎 患者2010年手像 手指末端常有皲裂样皮损长期不愈 本院（2011-5-19） n患者因“反复肢体关节肿痛近5年，乏力1年余， 发热3天”收住。 n入院前1年患者自觉乏力，双上下肢近端及颈项部 肌肉尤甚，自购“骨帮胶囊”服用后更甚，停药未 见好转，疑为“类固醇肌病”，一周前已在上海华 山医院行肌肉活检，报告未返。发热三天，无明 显咽痛咳嗽，无头痛，无腹痛，无尿频尿急尿痛 。 n予激素抗炎，补充白蛋白等对症治疗，乏力未明 显好转。 上海华山2011.5.10 nWBC12.92*109/L,嗜酸性粒细胞比例 42%，Hb143g/L,尿蛋白微量， ESR60mm/H n心肌酶谱：ck-mb30u(5/高倍视野）或出现红细胞管型； n4病理性肉芽肿性炎性改变 动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微 动脉）外区有中性粒细胞浸润。 n符合2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为 88.2%和92.0%。WG在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情 况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性 鼻炎及副鼻窦炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔粘膜 有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫 癜、结节、坏死和溃疡等。 过敏症 n主要指I型变态反应：血清中IgE增高； 有引起变态反应的过敏原，如药物，鱼 虾，花粉，虫螨等； n常常有相应的过敏症状，哮喘，皮肤荨 麻疹过敏性休克等； n主要为外周血嗜酸性粒细胞轻度增高， 骨髓嗜酸性粒细胞不增多； n骨髓增生程度大致正常，原始细胞不增 多(15109L，并持续6 个月以上；或者少于6个月但伴有器官受损的证据 . (2)除外其他原因引起的EC增多，如寄生虫感染、 过敏性疾患或其他可引起Ee的疾病. (3)出现多系统多器官损害 骨髓增生性疾病 n真性红细胞增多症（PV） n原发性血小板增多症（ET） n和原发性骨髓纤维化（PMF） n慢性中性粒细胞白血病（CNL） n慢性嗜酸细胞白血病/高嗜酸细胞综合症（ CEL/HES）等多种疾病。 JAK2突变 n2005年报道JAK2 V617F突变发生于慢性骨髓增殖性疾 病（MPD）， 在修订的血液和淋巴组织肿瘤2008WHO 分类系统中，有无JAK2突变成为MPD主要的诊断指标。 MPD也改称为骨髓增殖性肿瘤MPN nJAK2属于JAKs激酶家族，基因定位于9号染色体短臂2区 4带，由7个同源结构区构成（JH1JH7）其羧基端JH1 为激酶结构，具有酪氨酸激酶活性，紧邻的为JH2结构域 ，对JH1激酶活性具有负性调节作用。该基因突变位于 JAK2基因第1849位，原来的鸟嘌呤（G）被胸腺嘧啶（ T）所取代，使得原位于JH2第617位缬氨酸错义编码为 苯丙氨酸，其空间构象发生改变，失去对JH1的抑制作用 ，导致JAK2的激酶活性增强 。激活JAK-STAT信号传导 系统，导致骨髓细胞产生异常增殖 JAK2突变 n以前的慢性嗜酸细胞白血病/高嗜酸细胞综合症（ CEL/HES）分别重新划分为CEL-NOS，IHES 有PDGFRA, PDGFRB或者FGFR1基因异常的嗜酸 细胞增高症3种MPN，并强调这类疾病的本质是 肿瘤。现已明确，MPN具有共同的干细胞起源的 克隆型遗传特征，临床出现不同表型是突变影响 的蛋白、酪氨酸激酶及相关分子的不同构型和异 常的信号转导所造成的。 FIP1L1/PDGFRA 累及PDGFRA重排的染色体畸变为 t(4；22)(q12；ql1)，形成 BCRPDGFRA融合基因。还有一种常规细胞遗传学不能发现的4号染 色体长臂l区2带800 kb的微缺失，形成FIP1L1PDGFRA融合基因 ，需要做RTPCR或间期的荧光原位杂交才能检出。累及PDGFRB 的重排具有染色体5q3l一33的畸变，如t(5；12)(q33；p13)，可 见于不典型CML、慢性粒单核细胞白血病等。PDGFRA和PDGFRB均 具有受体酪氨酸激酶活性，因此这类有PDGFRA重排和PDGFRB重排 的嗜酸性粒细胞增多症用格列卫(STI 571)治疗有效。累及FGFR的 重排被称为8pl 1骨髓增殖综合征，染色体畸变形式为t(6；8)(q27 ；pl 1)、t(8；9)(pl 1；q32)和t(8；13)(pl 1；q12)等。8pl 1骨 髓增殖综合征预后差，强烈化疗后行异基因造血干细胞移植是治愈该 病的唯一手段。 诊断思路 诊断思路 嗜酸性粒细胞组织损伤机制 n嗜酸性粒细胞通过释放细胞毒性物质造成 组织损伤 阳离子蛋白 酸性磷酸酶、硫酸酯酶 炎性细胞因子前体 花生四烯酸衍生物 嗜酸性粒细胞增多导致的常见 疾病 n嗜酸性粒细胞肺炎（PIE） 表现为干咳、低热，痰中嗜酸性粒细胞增多，肺X线检 查呈游走性斑片影，多于四周内痊愈。 不伴心脏、神经系统及其他系统损害. n嗜酸性粒细胞胃肠炎 常有变态反应性疾病史，并与某种食物有关 表现为呕吐、腹痛、腹泻 重者可发生梗阻，少数出现脱水。 胃镜可见粘膜皱襞粗大，呈乳头状或息肉样改变 活检显示大量嗜酸性粒细胞浸润 嗜酸性粒细胞增多导致的常见 疾病 n嗜酸性粒细胞性心内膜炎 嗜酸性粒细胞大量浸润，引起心内膜增厚、心 肌纤维化和附壁血栓，导致心脏扩大、心律不 齐和顽固性心力衰竭 n嗜酸性粒细胞性肌痛综合征 为误服色氨酸所致，临床表现为骨骼肌疼痛。 治疗： nM-HES的酪氨酸激酶活性蛋白对伊马替尼敏感。 因此，伊马替尼是治疗MHES首选药物 。 nTHES和特发性HES治疗主要目的是减少嗜酸 性粒细胞数量，并对受累器官进行治疗。糖皮质 激素作为一线药物，对大多数患者有效，但是在 激素减量过程中容易出现病情反复。如出现糖皮 质激素抵抗或不能耐受者可换用其它免疫调节剂 ，如羟基尿、干扰素、环孢素，静脉注射免疫球 蛋白也有一定疗效。对上述传统治疗无效者可试 用细胞毒药物如长春新碱或脱氧腺苷等，伊马替 尼也可试用 类固醇肌病 急性类固醇肌病也称急性四肢瘫痪性肌病，主要发生在服用 了大量皮质类激素的患者身上。临床表现为急性发作的全 身性肌无力和严重的呼吸困难，广泛性肌纤维溶解甚至坏 死，异常自发电活动等。急性类固醇肌病患者血清肌酸激 酶和醛缩酶等明显升高，同时尿肌酸和3一甲基组氨酸也 明显升高。 慢性类固醇肌病更为常见，该种类固醇肌病起病隐匿，对称 性的肌无力累及近端肌群，通常首先发生在下肢肌群(例 如股四头肌和其他盆骨带肌)，而后发展至肩胛带肌。该 种肌病的病肌呈型(尤其B型)肌纤维选择性萎缩病 肌型纤维呈高糖分解以及低氧化状态，但骨骼肌结构基 本没有变化。慢性类固醇肌病患者的血清肌酸激酶等指标 没有显著变化，而尿肌酸和尿肌酸肌酐比等尿指标则显 著升高。 类固醇肌病的临床和病理特点分析（附 10例报道） 周磊 等复旦大学附属华山医院神经科 n摘要：目的：探讨类固醇肌病的临床和病理特点。方法： 收集2007至2011年收治的10例有使用糖皮质激素史,并 经肌肉活检病理证实的类固醇肌病患者的临床资料,分析 并总结其临床和病理特点。结果：10例类固醇肌病患者中 女性6例、男性4例,年龄1479（51.118.5）岁。使 用激素后至起病时间为7 d至14个月。所有病例均表现为 四肢近端无力,股四头肌均呈不同程度萎缩,7例以双下肢 近端受累为主,3例同时有上臂肌群萎缩;血清肌酸激酶（ CK）和CK-mb均正常,9例乳酸脱氢酶（LDH）值高于正 常上限;肌电图示轻度肌源性损害;肌肉活检均可见肌纤维 大小不一;酶学染色提示：型纤维选择性萎缩。结论： 类固醇肌病好发于中老年人群,多在使用糖皮质激素数周 至数月后发生,肌无力和肌萎缩以下肢近端为主,血清CK基 本正常,LDH轻度增高,肌肉病理示选择性型纤维萎缩为 其病理特点 糖皮质激素引起类固醇肌病的机制 通过糖皮质激素受体介导的信号转导，糖皮 质激素可以正向或者负向调节相关基因的 表达，从而产生如加快蛋白降解和减慢蛋 白合成等相关效应。 细胞模型或动物模型的实验表明，糖皮质激 素可以从对骨骼肌能量代谢、氨基酸平衡 、蛋白质代谢和成肌等方面的干扰而破坏 骨骼肌细胞的内稳态。 炎症性肌病 夏程 沈阳军区