医药卫生20硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的课件

硝酸酯在心血管疾病中 规范化应用的专家共识 硝酸酯类药物临床应用亟待规范 在众多心血管新药不断涌现的今天， 硝酸酯类药物治疗冠心病心绞痛疗效 可靠，仍然是心血管治疗中使用最为 广泛的药物。然而，作为百年老药， 国内在临床使用硝酸酯类药物时仍然 存在着不合理或不规范现在。因此， 针对硝酸酯类药物规范应用制定一个 中国专家共识很有必要。 胡大一 硝酸酯类药物应用存在的问题 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774 适应证掌握不严格 用药方法不正确 剂型选择不合理 对耐药性重视程度不够 主办单位和发起专家 共识制定流程 起草专家发起共识草稿 核心专家研讨会修改草稿、形成初稿 初稿展示在上 征集各地专家、 医生的意见 进一步修正相关条文 定稿（网上公示、印刷成册） 广大医生参与、提问，索取参考文献，反映遇到的问题。 每年修订 为规范硝酸酯的临床应用，2010年3月2日在 北京召开了硝酸酯在心血管疾病中应用的 专家共识第一次讨论会 会议现场专家讨论 经过广泛的意见征集和三个月的整理修改， 2010年6月16日在北京召开了硝酸酯在心 血管疾病中应用的专家共识定稿会 讨论会现场 霍勇教授主持 硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识 2010年9月24日发表于中华心血管病杂志 2010;38(9):770-774. 参与编写硝酸酯在心血管疾病中应用的 专家共识核心专家 (按姓氏拼音顺序) 安丰双 顾复生 胡大一 霍 勇 蒋立新 柯元南 马依彤 戚文航 万 征 吴学思 吴宗贵 徐 标 严晓伟 周玉杰 朱文玲 硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识 内容 硝酸酯的药理学特性 硝酸酯在心血管疾病中的应用建议 硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法 硝酸酯的不良反应 硝酸酯的禁忌证 硝酸酯类药物的历史 18461846 意大利的化学家Ascanio Sobrero 首先合成NTG 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 伦敦的William Murrell第一个用 NTG在临床治疗心绞痛 18671867 爱丁堡的T.Lander Brunton报告 亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用 18791879 第一个ISDN 在瑞典上市 19471947 第一个5-ISMN上市 19781978 才发现此类药物是通过释放 NO来介导药理学作用 19871987 硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体 有机硝酸盐R-O-NO2 NO R-S-N=O L-精氨酸 NO （内源性） NO受体 鸟苷酸 环化酶 GTP cGMP 与巯基-SH结合 血管平滑肌细胞内Ca2+ 内皮细胞 亚硝基硫醇 （外源性） 血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出 硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管 （静脉）扩张， LVEDP 中剂量：大的传输动脉 扩张（心外膜下冠状A） 大剂量：阻力小动脉扩 张 BP Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985 基线基线 Nitrate doseNitrate dose 硝酸酯发挥抗缺血作用的机制 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量 （MVO2 ） 促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2） 改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 Niemeyer M.G et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90 硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油 （nitroglycerin, NTG） 硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrate, ISDN） 消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯 （isosorbide mononitrate, ISMN） 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 终止缺血发作终止缺血发作 预防缺血发生预防缺血发生 ISDN和5-ISMN的药代动力学区别 ISDN 5-ISMN 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高 剂 型 IV, SL, oral, SR, oral, SRoral, SR ointment, spray# # 美国只有口服及舌下含服剂型 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 5-ISMN不适合静脉用药 无肝脏首过效应，生物 利用度接近100% 口服起效明显快于注射 给药 起效、达峰和达稳态时间明显 延迟于同等剂量的口服制剂 弹丸式静脉推注虽可明显加快 起效时间，但可造成血液动力 学的急剧变化和难以预计的后 期药物蓄积效应 5-ISMN5-ISMN用于口服用于口服5-ISMN5-ISMN用于静脉用于静脉 5-ISMN5-ISMN静脉剂型缺乏合理性静脉剂型缺乏合理性 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774 硝酸酯在心血管疾病中的应用建议硝酸酯在心血管疾病中的应用建议 冠状动脉性心脏病冠状动脉性心脏病 急性冠状动脉综合征 慢性稳定性心绞痛 无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI ） 在冠脉介入手术中的应用 心力衰竭心力衰竭 急性心力衰竭 慢性心力衰竭 高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压 ACS 的分类 (AHA/ACC/ESC) A Acute Coronary cute Coronary SyndromSyndrom No ST ElevationNo ST Elevation ST ElevationST Elevation Unstable AnginaUnstable Angina NSTEMINSTEMI Myocardial InfarctionMyocardial Infarction NQMINQMIQwMIQwMI ACC/AHA/ESC GuidelinesACC/AHA/ESC Guidelines 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分钟重复1次，总量 不超过1.5mg 最初24-48小时内，对进行性缺血、高血压和肺瘀血的病人 予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10 g/min (非吸附性输液器)；25 g/min ( 聚乙烯输液器) 递增剂量：5-10 g/min (每3-5min递增一次） 剂量上限：200 g/min (微动脉扩张，“冠脉窃血”现象） 剂量调整的参考：缺血症状和体征的改善及血压效应剂量调整的参考：缺血症状和体征的改善及血压效应 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774 急性期硝酸酯药物应用注意事项 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应 既往血压正常患者，SBP降至70岁老人和妇女 死亡率降低 不支持不支持 GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低无统计 学意义 但是： 对照组硝酸酯 60% 频繁给药 观察时间5周 77000例 Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited, Thus, nitrates remains a cornerstone of nitrates remains a cornerstone of therapytherapy for acute infarctionsfor acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L Mueller, M.D Cardiovascular Drug Therapy 慢性稳定性心绞痛的治疗 治疗的主要目的治疗的主要目的 预防心肌梗死和猝死，改善生存 减轻症状和缺血发作，改善生活质量 急性发作时急性发作时 首选硝酸甘油 长期抗缺血治疗时长期抗缺血治疗时 -受体阻滞剂 硝酸酯 钙通道阻滞剂 （中华心血管病杂志,2007,35(3):198） 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774 硝酸酯平衡供氧需求，有效抗缺血 2 供给 2 静脉扩张 前负荷降低 冠脉灌注压增加 大冠状动脉扩张 血液向缺血区域分布改善 动脉扩张 后负荷降低 心脏做功量减低 2 2 需求 Anderson JL, et al. Circulation, 2007, 116: e148-e304. 硝酸酯类在减少心肌氧需求的同时又可增加心肌供氧硝酸酯类在减少心肌氧需求的同时又可增加心肌供氧 -受体阻滞剂与硝酸酯类 联合抗缺血治疗 硝酸酯类的副作用：硝酸酯类的副作用： 增加交感紧张度 引起反射性心动过 - -受体阻滞剂的副作用受体阻滞剂的副作用： 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 心肌需氧量增加 - -受体阻滞剂可以抵消受体阻滞剂可以抵消 硝酸酯类可以中和 两者相互取长补短，相得益彰 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774 一天一次长效5-ISMN（依姆多）和 -受体阻滞剂合用增强临床疗效 Uusitalo Drugs. 1987;33 Suppl 4:111-7 长效5-ISMN （依姆多）+ -阻滞剂 安慰剂+ -阻滞剂 p 110次/分 青光眼 肺心病合并动脉低氧血症 重度贫血 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774 总结 目前国内硝酸酯的应用仍存在适应证掌握不严格、用药方 法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性不够重视等问题 ，需要规范