人工肝脏在重型药物性肝炎中的应用课件

药物性肝病诊治进展 浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院 浙江省人工肝中心浙江省人工肝中心 黄建荣 前前 言言 n药物性肝衰竭发生率仅次于病毒性肝衰竭， 占急性肝衰竭的20%。 n药物性肝损害的发生率仅次于药物热和药物 疹，占总药物反应的10%15%。 n临床可表现为药物性肝炎（轻、中、重）， 药物性胆汁淤滞症，药物性脂肪肝，药物性 慢性肝病，甚至肝癌 。 前前 言言 n目前已知可引起肝脏损伤的药物多达600 余种。 n药物引起急性肝衰竭最常见者，国外为 解热镇痛药醋氨酚。国内则以抗结核药 异烟肼最多见。 临床常见的可引起临床常见的可引起 急性肝衰竭的药物急性肝衰竭的药物 种类常用药物 解热镇痛药醋氨酚、非纳西丁、水杨酸盐 麻醉药氯仿、氟烷、甲氧氟烷 抗结核药异烟肼、利福平 抗菌药物四环素、两性霉素B、磺胺药 神经精神药苯妥因、可卡因、氯丙嗪 抗肿瘤及免疫抑制药环磷酰胺、5-氟胞嘧啶 抗真菌药酮康唑 致肝衰竭药物及比例 药物性重型肝炎的发病机理药物性重型肝炎的发病机理 n 引起肝脏损伤的药物分可预测性和不 可预测性两类，前者与剂量相关，呈 剂量依赖性，代表药物为醋氨酚，后 者又称特异体质性，与药物剂量无关 ，异烟肼为其代表性药物。 n 引起肝炎的药物大部分属特异质性肝 毒素。通常药物引起的淤胆预后较好 ，但药物引起的肝坏死、免疫过敏性 反应、脂肪肝(小泡性脂肪变性)均有 可能导致严重的肝衰竭。 正常药物的代谢途径正常药物的代谢途径 n 药物在肝脏代谢，其生物转化过程包 括1相反应和2相反应。 n 1相反应通常是氧化反应，由细胞色素 P450系统介导，它主要存在于肝脏， 少量存在于消化道、肾、脑等其它部 位。典型的氧化反应是底物的羟基化 ，使被羟化的底物能在2相反应中，通 过结合酶的作用增加其极性，易于从 尿或胆汁中排泄。 n 典型的2相反应是通过葡萄糖醛酸化或 硫酸化，在羟基氧分子上加一个水溶 性的极性基团，形成各种酯键。 正常药物的代谢途径正常药物的代谢途径 n 一般而言2相反应不会形成有害作用的物质， 而1相反应常可有引起肝脏损伤的活性代谢产 物形成。 n 药物解毒的第三条代谢途径涉及到谷胱甘肽， 通过谷胱甘肽-S-转移酶，含巯基的谷胱甘肽 与有害的亲电子复合物牢固结合而解毒。 n 对于许多化合物包括醋氨酚的解毒，谷胱甘肽 与-S-转移酶反应是极重要的。 药物性重型肝炎的发病机理药物性重型肝炎的发病机理 n 由药酶（主要为P450系统）代谢 形成的活性代谢物与机体保护机 制 n 肝脏P450系统通过生物转化在清 除外来物方面存有一些缺陷，如 在一般情况下，经过P450酶系作 用，大部分外来物质转变为稳定 的代谢物，但有些物质经过氧化 作用后，转变为不稳定的，有化 学活性作用的中间代谢产物，这 些活性代谢物可攻击肝细胞的 DNA，不饱和脂质，蛋白质，导 致癌症或肝细胞坏死。 药物性重型肝炎的发病机理药物性重型肝炎的发病机理 活性代谢产物的直接原位毒性作用和分子损伤 n 大部分活性代谢物极不稳定，可在其产生的器 官原位起作用。肝脏富含P450酶，且大部分 P450酶位于肝小叶中央，是小叶中央肝细胞易 受损的原因。 n 遗传因素、生理因素、营养状况、生活习惯等 可影响P450酶的活性，使药物代谢引起肝损伤 在不同的个体中有较大的差异。 药物性重型肝炎的发病机理药物性重型肝炎的发病机理 n P450系统形成的活性代谢物可引起免疫过敏和 自身免疫性肝炎 n 由P450形成的活性代谢物通过与蛋白质的共价 结合，改变其自身抗原结构，误导免疫系统， 对肝细胞产生免疫攻击，这种免疫攻击既可作 用于已改变的自身抗原，也可攻击结构未改变 的自身抗原，通过免疫机制产生严重的肝炎。 药物性重型肝炎的发病机理药物性重型肝炎的发病机理 某些因素在药物引起急性肝衰竭中的作用 n 新生儿及年幼动物能相对耐受肝毒性药物 。 n 乙醇作为重要的酶诱导剂常能加速药物的代谢 ，加速药物的解毒和排泄，增加对药物的耐受 性。 n 药物对药酶(主要为P450)的作用可分为促进剂 和抑制剂两类。促进剂又称酶诱导剂，可加速 药物的代谢，增加药物中间代谢产物的形成和 排泄。临床重要的有苯巴比妥，利福平，乙醇 等。 药物性重型肝炎的发病机理药物性重型肝炎的发病机理 n 对药物代谢后形成肝毒性代谢中间产物的药物 ，则可增加其肝毒性。酶抑制剂则相反，可直 接抑制药物的活性，延缓药物的代谢，增加延 长药物的疗效。 n 遗传因素、性别、营养状态、妊娠、生活习惯 等对药物引起的急性肝衰竭有一定的影响。如 饥饿可增强P4502E1的表达，减少肝脏谷胱甘 肽的贮备。吸烟也可诱导某些P450酶的产生。 药物性重型肝炎的发病机理药物性重型肝炎的发病机理 醋氨酚的肝毒性机制 n 醋氨酚是第二个引起急性肝衰竭的主要原因，为温和的 解热镇痛药，在临床应用广泛。 n 其在肝脏经P450 2E1氧化后的活性代谢物N-乙酰基-P-苯 醌亚胺(NAPQI)有明显的肝毒性。 n 在常用剂量和代谢正常时，主要通过形成葡萄糖醛酸酯 和硫酸盐解毒而排出，只有小部分经肝细胞P450氧化形 成活性代谢产物，一般也与谷胱甘肽结合解毒形成硫醚 氨酸由肾排出。 n 过量服用醋氨酚时(通常超过15g/日)，肝脏无法及时清 除其活性代谢中间产物NAPQI，加之肝细胞内贮存的谷胱 甘肽被耗竭，失去解毒能力，造成亲电子的NAPQI与肝细 胞大分子共价结合，干扰线粒体和肝细胞核功能，造成 肝细胞坏死，诱发急性肝衰竭。 药物性重型肝炎的发病机理药物性重型肝炎的发病机理 异烟肼的肝毒性机制 n异烟肼是肝脏代谢后产生有毒代谢物的 另一个代表药物。 n异烟肼在肝脏经乙酰化反应形成异烟酸 和乙酰肼，乙酰肼能与肝细胞大分子共 价结合，导致肝细胞坏死。 药物性急性肝衰竭的临床表现药物性急性肝衰竭的临床表现 n 急性药物性肝衰竭的临床表现与其它原因引起 者基本相似，缺乏特异性。 n 但临床观察表明酒精醋氨酚综合征引起的急 性肝衰竭与病毒性肝炎引起的急性肝衰竭有所 差别。 n 转氨酶显著增高是其特点,平均可达6888IU/L ，最高达29700IU/L，也有研究表明，转氨酶 平均值可达9000IU/L。相比之下，病毒性肝衰 竭转氨酶常在1003000IU/L之间，平均值为 650IU/L。 药物性肝病的诊断药物性肝病的诊断 诊断药物性肝病的难点在于某些临床表现不典 型的病例因此诊断药物性肝病需仔细了解: n 用药史,发病前3 个月内服过的药物,包括剂量 、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物 。详细询问非处方药、中草药及保健品应用情 况。还应了解患者的职业和工作环境。 n 有药瘾者更应详细了解,因为有些药物如海洛 因常有肝毒性,同时,这些药物未经消毒静脉内 注射,常可导致肝炎、肝衰竭的发病率增加; 药物性肝病的诊断药物性肝病的诊断 n原来有无肝病,有无病毒性肝炎和其他肝 病的证据; n原发病是否有可能累及肝脏; n以往有无药物过敏史或过敏性疾病,除用 药史外,发现任何有关的过敏反应如皮疹 和嗜酸性细胞增多对诊断药物性肝病病 史十分重要。 急性药物性肝病诊断标准急性药物性肝病诊断标准 目前没有统一的药物性肝病诊断标准,全国肝病协作组建议使 用Dan 等提出的药物性肝病的诊断标准: n (l) 有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期, 初次用药 后出现肝损伤的潜伏期为590d (提示) ,有特异质反应者 可小于5 d ,慢代谢药物导致肝损伤的潜伏期可大于90 d ( 可疑) ,停药后出现肝细胞损伤的潜伏期15 d ,出现胆汁 淤积性肝损伤的潜伏期30 d (可疑) ; n (2) 有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程,肝细 胞损伤性的血清丙氨酸转氨酶(AL T) 水平在8 d 内下降 50 %(高度提示) , 或30 d 内下降50 % (提示) ,胆汁淤 积性的血清碱性磷酸酶(AL P) 或总胆红素( TB) 在180 d 内下降50 %(提示) ; 急性药物性肝病诊断标准急性药物性肝病诊断标准 n (3) 能排除其他病因或疾病的肝损伤,如患者 有肝炎标志物阳性,则服药前肝功能正常; n (4) 再次用药后迅速激发肝损伤,肝酶活性水 平至少升高至正常范围上限的2 倍以上。但不 可故意重新给予可疑肝损伤药物以免引起严重 肝损伤。重新给药有时会引起暴发性肝炎。 n 符合以上诊断标准的(l) + (2) + (3) ,或前3 项中有2 项符合,加上第(4) 项,均可确诊为药 物性肝病。 五、实验室检查： 1.肝功能试验：血清胆红素不同程度升高 ，血清转氨酶升高，重者凝血酶原时间 延长，ICG滞留。 2.血常规：部分患者外周血嗜酸性粒细胞 增多。 3.病毒性肝炎血清标记阴性。 4.过敏型患者部分出现巨噬细胞移动抑制 试验或淋巴细胞转化试验阳性。 尿葡萄糖二酸测定（ UGA） 原理：药肝患者肝脏的第二相生物转化反应明 显增强，其结合解毒又以与葡萄糖醛酸结合为 主，并以葡萄糖二酸内酯形式由尿液排出，且 UGA排出量与中毒程度相关。 有文献报道，以50mol/gCr作为药肝诊断阳性 切割值,其敏感性78.70%，特异性84.67%. 易受干扰 药物性肝病诊断的研究药物性肝病诊断的研究 n 药物性肝病的代谢组学研究：肝脏是机体代谢的枢纽，承担了 大部分的合成、分解、转化和排泄等代谢过程，因此从代谢角 度研究肝脏疾病非常重要。研究发现药物性肝病代谢组学和正 常对照相比发生了显著性变化。 C代表正常组；y代表药物 性肝损害组，从图中可以 直观的看出药物性肝病和 正常人血清代谢组有显著 性差异。代谢组学为药物 性肝病的诊断提供了新的 思路。 药物性肝病的治疗药物性肝病的治疗 药物性肝病根据病情轻重可以选择以下治疗手段 n 停用致病药物 n 早期清除和排泄体内药物 n 一般治疗 n 药物性肝病的药物治疗 n 人工肝支持治疗 n 肝移植 (1)特殊解毒剂:N2乙酰半 胱氨酸对扑热息痛过量的 患者有特殊疗效; (2) 还原型谷胱甘肽; (3) 多烯磷脂酰胆碱(易 善复); (4) 腺苷蛋氨酸(思美泰 ); (5) 前列腺素E; (6) 熊去氧胆酸(UDCA); (7) 复方甘草甜素; (8) 皮质激素 I型（非生物型）II型（中间型）III型 （生物型）型（混合型） 重症药物性肝病导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性 肝损伤进展到肝硬化时,可考虑作肝移植。 急性药物性肝病治疗急性药物性肝病治疗 n 还原型谷胱甘肽 还原型谷胱甘肽补充肝内SH 基团, 有利于药物的生物转化; n 特殊解毒剂 N2乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量的患者 有特殊疗效; n 多烯磷脂酰胆碱(易善复) 多烯磷脂酰胆碱是人体不 能合成的必须磷脂,可结合于肝细胞膜结构中,对肝细 胞再生和重建非常重要,具有保护和修复肝细胞膜作用 。使用安全有效,可用于孕妇和儿童 急性药物性肝病治疗急性药物性肝病治疗 n 腺苷蛋氨酸(思美泰) 腺苷蛋氨酸可通过转 甲基作用,增加膜磷脂的生物合成,增加膜流动 性并增加Na + 2K+ 2A TP 酶活性,加快胆酸的 转运。同时通过转硫基作用,增加生成细胞内 主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸,增加肝细胞 的解毒作用和对自由基的保护作用,生成的牛 磺酸可与胆酸结合,增加其可溶性,对肝内胆汁 淤积有一定防治作用。 n 前列腺素E 前列腺素E 作为一种抗氧化剂可 用于药物性肝病的辅助治疗。 急性药物性肝病治疗急性药物性肝病治疗 n熊去氧胆酸(UDCA) 熊去氧胆酸有稳定 细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用,能 促进胆酸在细胞内和小胆管的运输、增 加小管膜上结合输出泵MRP2 的密度而促 进结合胆红素的分泌,可用于药物性肝损 伤特别是药物性淤胆的治疗 滔罗特牛磺熊去 氧胆酸 降低血清胆红素水平，降低黄疸 增加胆管上皮的胆汁转运蛋白活性，降低胆红素水平 TUDCA增加 TUDCA比UDCA的优势 TUDCA亲水性更强 TUDCA由于与牛磺酸的结合，它比UDCA和它的代谢物甘 氨熊去氧胆酸的亲水性高，毒性低。 对比项目TUDCAUDCA 药代动力学 生理活性 更具活性的天 然代谢物 非结合型，非 天然 作用速度 迅速转运和分 泌 需结合，转 运和分泌慢 肝脏摄取 亲水性强，更 有效被肝脏 摄取 与血浆白蛋白 结合牢靠 吸收性 回肠远段主 动吸收，小 肠滞留时间 长，生物利用 度高。 回肠上段被 动吸收。 TUDCA作用更快 TUDCA比UDCA的优势 急性药物性肝病治疗急性药物性肝病治疗 n复方甘草甜素 复方甘草甜素有类皮质 激素样作用和保护肝细胞作用。 n皮质激素 皮质激素在药物诱导的肝炎 中可考虑使用,特别是那些有免疫高敏感 性证据者。 人工肝支持系统的分型人工肝支持系统的分型 技术功能 I型（非生物型） II型（中间型） 血液透析、血液滤过 、血液灌流 血浆置换、交换输血 去除毒性物质 去除毒性物质、补充 生物活性物质 III型（生物型） 型（混合型） 交叉血液循环、肝灌 流、体外生物反应装 置、体外植入肝细胞 I型、II型与III 型混 合组成 具有肝脏特异性解毒 、生物合成及转化功 能 兼有I、II型与III 型 功能 急性药物性肝衰竭的急性药物性肝衰竭的 人工肝支持治疗人工肝支持治疗 n 血液灌流的适应症和禁忌症 n 血液灌流能有效地清除各种巴比妥类和非巴比 妥类中枢抑制剂，同时对解热镇痛药、抗生素 、抗结核药、抗癌药、茶碱类、洋地黄类、奎 尼丁等药物表现出较高的清除率。 n 据不完全统计，国内外已经用血液灌流技术， 成功地抢救治疗过急性中毒病例包括各种巴比 妥类药物、氯丙嗪羟呱氯丙嗪、水合氯醛、副 醛、安定、利眠宁、安眠酮、安坦、有机鳞、 有机氯农药等等。 n 可被血液灌流排除的药物或毒物见表。 可被血液灌流排除的药物或毒物 种类药物或毒物 巴比妥 类 巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴 比妥、庚巴比妥、司可巴比妥 镇静催 眠类 导眠能、眠尔通、安眠酮、水合氯醛、 鸦片类、苯海拉明、海洛因、甲普龙、 苯妥英钠、奋乃静、安坦、安定、利眠 灵、氯丙嗪、泰尔登、非那根 抗抑郁 药 丙咪嗪、氯丙咪嗪等 醇类甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇 止痛药阿司匹林、水杨酸盐、甲基水杨酸、非那西丁 抗生素青霉素、链霉素、四环素、卡那霉素、庆大霉素、氨苄青霉素、新霉素、 万古霉素、磺胺类药物、氯霉素、多粘霉素、异烟肼、呋喃妥因、奎宁 心血管药物洋地黄毒甙、地高辛、奎尼丁 其他药物阿托品、酚类、氯喹、甲状腺素、类吗啡肽、硫氢酸盐、枸橼酸钾、四氯 化碳、麦角胺、环磷酸胺、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、樟脑、三氯乙烯 卤化物溴化物、氯化物、碘化物、氟化物 体内毒素氨、尿酸、胆红素、乳酸、胱氨酸、内毒素 农药乐果、对硫鳞、含氯杀虫剂 金属砷、铜、钙、铅、汞等 植物毒素白瓢蕈素、瓢蕈素、木通、蘑菇中毒 生物毒素蛇毒 急性药物性肝衰竭的急性药物性肝衰竭的 人工肝支持治疗人工肝支持治疗 n目前多数学者认为，血液灌流应与其他 新疗法（如生物制备）联合进行才行。 有人采用肝细胞固化于双层吸附囊上进 行血液灌流，并使用于临床，死亡率降 为37%，而通常疗法则达59%。 n临床上主要将血液灌流用于治疗清除体 内药物或毒物以及肝昏迷的治疗。 急性药物性肝衰竭的急性药物性肝衰竭的 人工肝支持治疗人工肝支持治疗 n 血液灌流适用于清除大、中分子量物质及亲脂 性高，易与蛋白质结合的药物或毒物。 n 对于急性肝功能衰竭的症状控制，血液灌流有 一定的效果和理论支持，为提高患者存活率， 正在深入研究与生物材料的组合装置。 n 缺点：血液灌流时不仅毒物可被吸附，而且对 机体有用的物质和药物也可被吸附；只能替代 肝脏的解毒功能，不能补充机体所需的生物活 性物质； 急性药物性肝衰竭的急性药物性肝衰竭的 人工肝支持治疗人工肝支持治疗 n 血液透析适用于水溶性高，分子量小的物质的 清除，就各种催眠、镇静等神经系统抑制药物 中毒而言，血液透析的疗效远不如血液灌流。 n 在某些特殊情况下，如某些中毒导致急性肾功 能衰竭或急慢性肾功能衰竭合并药物中毒，可 将灌流器与透析器联合串联使用，可兼顾肾功 能不全和药物、毒物中毒。 急性药物性肝衰竭的急性药物性肝衰竭的 人工肝支持治疗人工肝支持治疗 n文献报告普遍认为血浆置换对肝衰竭患 者具有改善肝功能，改善凝血障碍，降 低游离脂肪酸、血氨，调整支链氨基酸 和芳香氨基酸比例的作用。 n与此同时，加强肝衰竭患者的对症治疗 和护肝措施，可使肝细胞有机会在新的 条件下得以再生，从而有利于维持肝脏 功能，提高肝衰竭病人的存活率。 急性药物性肝衰竭的急性药物性肝衰竭的 人工肝支持治疗人工肝支持治疗 n 我们联合应用血浆置换、血液透析、血液滤过 、血液灌流等方法组成人工肝支持系统，共治 疗药物性重型肝炎154例，存活72 例（46.7%) 。 n 提示血浆置换与其它方法联合应用可提高疗效 ，增加患者肝再生而康复的可能性。 n 血浆置换与生物人工肝、活性炭灌流等组成杂 交型生物人工肝的研究也有大量的动物实验研 究和少量临床报道。 急性药物性肝衰竭的急性药物性肝衰竭的 人工肝支持治疗人工肝支持治疗 n 血浆置换作为患者在肝移植前的过渡治疗及肝 移植后无肝期的支持治疗，取得了明显的效果 。肝衰竭病人一般情况差，接受血浆置换治疗 可改善患者体内环境，为患者争取时机，并等 待供体进行肝移植。 n Agish等发现经过5次血浆置换治疗后无明显好 转者，仅靠血浆置换难以存活，必须接受肝移 植等其它治疗。 n Larsen等应用大量血浆置换治疗18例FHF病人 ，存活11例，其中9例接受肝移植，2例肝再生 而恢复。 急性药物性肝衰竭的急性药物性肝衰竭的 人工肝支持治疗人工肝支持治疗 n我们在肝移植前后应用人工肝技术治疗a 药物性肝衰