药物化学课件 第二章第1~4节.ppt

第二章 中枢神经系统药物 镇静催眠药（Sedativehypnotics ） 抗癫痫药（Antiepileptics） 抗精神失常药（Antipsychiatric drugs） 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药 镇静催眠药： 使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴 奋受到抑制，使人变为平静、安宁，进 入睡眠状态。 抗精神失常药： 在不影响意识的条件下能控制躁动、 焦虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定 作用，加大剂量不会引起麻醉。 第一节镇静催眠药 苯二氮 类 巴比妥类 其它类 一、苯二氮 类药物 Benzodiazepines 结构改造 N上的O和脒的结 构都不是活性必 要部分 5位芳环上引入 Cl,F；7位引入 NO2可使作用增 强 代谢研究：去甲 基和氧化 1,2位骈入三氮唑 、咪唑 4,5位骈入四氢噁 唑环 以噻吩环代替苯 环 构效关系 A环部分 B环部分 C环部分 作用机理 与中枢的氨基 丁酸（GABA） 的功能有关。 药物占据受体时 ，可促进GABA 与受体结合而使 Cl-通道开放的频 率增加，而出现 镇静、催眠等作 用。 地西泮的合成 3-苯-5氯恩呢的合成 二、巴比妥类药物的发展历 史 三、巴比妥类药物（ Barbiturates） 结构通式： 取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲 三种内酰亚胺结构 异戊巴比妥 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2 ，4，6（1H，3H，5H）嘧 啶三酮 异戊巴比妥的理化性质 溶解性 钠盐的稳定性 鉴别 钠盐水溶液不稳定 异戊巴比妥钠水溶液不稳定，易 水解，故其注射液须制成粉末， 密封于安瓿，现配现用。 鉴别： 1、用过量的硝酸银试液，可生 成白色的二银盐沉淀。（巴比妥 类药物的鉴别通法） 2、与吡啶和硫酸铜试液作用生 成紫兰色的络合物。 常见的巴比妥类 药物 分类药物名称pKaR1R2R3X 长效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO 长效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO 中效异戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO 中效环己巴比妥7.5C2H5-HO 短效戊巴比妥8.0C2H5-HO 短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO 超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O 超短效硫喷妥7.6C2H5-HS 思考题 1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2， 5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比 妥pKa7.29，试问它们有无镇静催 眠活性，为什么？ 2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥 、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫 喷妥钠、海索比妥作用时间长短 ，并说明理由。（结构P11） 理化性质及稳定性 “弱酸性 “成盐性 “水解性 构效关系 C5位上的取代：两个H必须同时被 取代，48 C2氧的改变 1位N原子上的改变 体内代谢 最主要的为C5位取代基的氧化： 主要产物醇或酸 含双键 环氧物 二醇化合物 N-烃基化合物 N-去甲 含S化合物 脱S反应 开环代谢 合成反应 苯巴比妥的合成 四、其它类药物 Z醛类 Z氨基甲酸酯类 Z喹唑酮类 Z吡咯酮类 Z咪唑并吡啶类 第二节 抗癫痫药 （Antiepileptics） G癫痫发作：突然性、短暂性、反复性 G病因：脑灰质神经元群过度放电 G症状表现：全身性发作（大发作和小 发作等）、部分性发作 (Valentine) 结构分类 （一）巴比妥类及其同型物 （二）乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二 酰 亚胺类 （三）苯二氮 类 （四）二苯并氮杂 类 （五）其他类 第三节 抗精神失常药 （Antipsychiatric drugs） 抗精神病药 抗焦虑药 抗抑郁药和抗躁狂药 抗精神病药 v病因：脑内多巴胺神经系统的功 能亢进，使脑部多巴胺过量或多 巴胺受体超敏所致。 v药理效应：阻断多巴胺受体 v用途：消除幻觉、妄想，减轻精 神运动过度激动，激发精神消沉 患者 抗精神病药 吩噻嗪类 硫杂蒽类 丁酰苯类 二苯氮卓类 （一） 吩噻嗪类 （Phenothiazines） 1. 结构改造： 1）2位Cl原子被乙酰基、三氟甲基取 代 2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（ 哌嗪、哌啶） 长效药物 2. 构效关系 1）吩噻嗪环取代：2-位 2）N10侧链的修饰：3个碳原子的 链长是必需的，利用侧链的醇 羟基制成前药可延长作用时间 3）吩噻嗪母核中的S原子和N原 子的修饰： - S - - CH=CH - N - =C= N，N-二甲基-2-氯-10H-吩 噻嗪-10-丙胺盐酸盐 口服吸收规律性不强，具个体差异性 。 鉴别： 1、遇硝酸显红色（吩噻嗪类化合物 的共有反应） 2、与三氯化铁水溶液显红色 体内代谢和稳定性 不稳定性： 易氧化性 光毒化反应 5.合成 吩噻嗪母核 氯丙嗪的合成 奋乃静的合成 （二）噻吨类 （Thioxanthenes） （三）丁酰苯类 （Butyrophenones） 1-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯 苯基）-4-羟基-1-哌啶基-1- 丁酮 构效关系 酰基与N之间间隔3个C N为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代 基。 苯环对位F取代有较高的活性 羰基为必需基团 （四）苯酰胺类 （五）苯并氮卓类 （六）氢化吲哚酮类 二、抗焦虑药 在中脑边缘叶降低NAD和5HT的更新代谢 ，增强 GABA的活性 第四节 抗抑郁药 NAD重摄取抑制剂 5-HT重摄取抑制剂 单胺氧化酶抑制剂 非典型抗抑郁药 N上的O的结构都不是活性必要部 分 地西泮的理化性质 溶解性 稳定性 体内代谢 地西泮的水解开环 体内代谢 5位芳环上引入Cl,F 7位引入NO2 返回 代谢产物研究 奥沙西泮的水解开环 返回 鉴别 奥沙西泮：先水解再重氮化，然 后与-萘酚偶合生成橙色的偶氮 化合物。 地西泮：与碘化铋钾生成橘红色 返回 1,2位骈入三氮唑、咪唑 返回 4,5位骈入四氢噁唑环 返回 以噻吩环代替苯环 返回 A环部分 o 7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等 可增强活性； o A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代 ，仍有较好的生理活性。 返回 B环部分 七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必 需部分。 1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3 代谢 脱去时，仍保留活性； 2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下 降；（例外） 1，2-位杂环稠合，可保留活性； 3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降 而毒性极低。 4，5-位双键为活性必需；4,5-位骈入杂环仍 有活性。 5-位苯基为必需基团。 返回 C环部分 5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子 可增大活性。 返回 巴比妥类在pH 7.4时的解离情 况 化合物pKa分子态态 药药物% 离子态态 药药物% 巴比妥酸4.120.0599.95 5-苯巴比妥酸3.750.0299.98 苯巴比妥酸7.2943.7056.30 海索比妥8.4090.919.09 返回 弱酸性 pKa1 8；pKa2 12 C5位具有吸电子基，酸度略有加强； C5位具有推电子基，酸度略有下降 C2硫代则酸度增大 N-CH3取代酸度下降 返回 与重金属离子成盐 返回 水解性 返回 醛类 返回 氨基甲酸酯类 返回 喹唑酮类 返回 吡咯酮类 返回 咪唑并吡啶类 （新型催眠药，现已成为欧美国家的 主要镇静催眠药） 返回 稳定性 同类药物（佐匹克隆） 返回 巴比妥类及其同型物 返回 乙内酰脲类、噁唑烷酮类、 丁二酰亚胺类 通式 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二 酮钠盐 稳定性 苯妥英钠为白色粉末，空气中放置微 有引湿性，吸收二氧化碳分解成苯妥 英，故应密闭保存。 由于分子中有环状酰脲结构，与碱加 热会分解（见P22） 水溶液加入HgCl2可生成白色沉淀，该 沉淀在氨试液中不溶。 口服吸收慢，个体差异大，需进行血 药浓度检测以确定给药次数和用量。 具有肝酶强诱导作用，合并用药时会 加快另一药物的代谢速度，降低血药 浓度。 是治疗癫痫大发作的首选药，对小发 作无效 返回 苯二氮卓类 返回 二苯并氮杂卓类 返回 卡马西平的稳定性 干燥和室温下稳定 需避光保存（光照下生成二聚物或氧 化产物） 4-（4-氯苯基）-（5-氟-2- 羟基苯基）-甲叉基氨基丁 酰胺 返回 NAD重摄取抑制剂（三环 类） N，N-二甲基-10，11-二氢- 5H-二苯并b，f氮杂卓-5- 丙胺盐酸盐 返回 5-HT重摄取抑制剂 返回 单胺氧化酶抑制剂 返回 思考题 1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2， 5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比 妥pKa7.29，试问它们有无镇静催 眠活性，为什么？ 2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥 、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫 喷妥钠、海索比妥作用时间长短 ，并说明理由。