课件：大肠癌中西医进展.ppt

大肠癌,河南省中医药研究院 肿瘤科,大肠癌-结肠癌与直肠癌（colorectal carcinoma），是常见的恶性肿瘤。 其发病率在世界不同地区差异很大，以北美、大洋洲最高，欧洲居中，亚非地区较低。我国南方，特别是东南沿海明显高于北方。近 20 多年来，世界上多数国家大肠癌（主要是结肠癌）发病率呈上升趋势。我国大肠癌发病率上升趋势亦十分明显。,【病因和发病机制】,大肠癌的病因尚未完全清楚，目前认为主要是环境因素与遗传因素综合作用的结果。 （一）环境因素 中国和日本人的大肠癌发病率虽明显低于美国，但移民到美国的第一代即见大肠癌发病率上升，第二代已接近美国人的发病率。此移民流行病学特点提示大肠癌的发病与环境因素，特别是饮食因素密切关系。一般认为高脂肪食谱与食物纤维不足是主要相关因素，这已为大量流行病学和动物实验所证明。 （二）遗传因素 从遗传学观点，可将大肠癌分为遗传性（家族性）和非遗传性（散发性）。前者的典型例子如家族性结肠息肉综合征和家族遗传性非息肉病大肠癌。后者主要是由环境因素引起基因突变,（三）其他高危因素,1大肠息肉（腺瘤性息肉） 一般认为大部分大肠癌起源于腺瘤，大肠癌的发生是正常肠上皮-增生改变/微小腺瘤-早期腺瘤-中期腺瘤-后期腺瘤-癌-癌转移的演变过程。在这一演变过程的不同阶段中所伴随的癌基因和抑癌基因的变化已经比较明确，癌基因和抑癌基因复合突变的累积过程被看做是大肠癌发生过程的分子生物学基础。基因的突变则是环境因素与遗传因素综合作用的结果。 2炎症性肠病 溃疡性结肠炎可发生癌变，多见于幼年起病、病变范围广而病程长者。 3有报道胆囊切除术后大肠癌发病率增高，认为与次级胆酸进人大肠增加有关,病理学,据我国有关资料分析，国人大肠癌发生部位约半数以上位于直肠（比欧美为高），1/5位于乙状结肠，其余依次为盲肠、升结肠、降结肠、横结肠。 （一）病理形态 分早期大肠癌和进展期大肠癌，前者是指癌瘤局限于大肠黏膜及黏膜下层，后者指肿瘤已侵入固有肌层。进展期大肠癌病理大体分为肿块型、浸润型和溃疡型 3 型。,（二）组织学分类 常见的组织学类型有腺癌、黏液癌和未分化癌，以腺癌最多见。 （三）临床病理分期 大肠癌的不同期，预后不同。临床上习惯使用简明实用的 Dukes 大肠癌临床病理分期。 本病男女差别不大，但其中直肠癌男性较多见，年轻结肠癌患者男性多见。我国发病年龄多在 40-60 岁，发病高峰在 50 岁左右，但 30 岁以下的青年大肠癌并不少见。大肠癌的中位发病年龄在我国比欧美提前约十年，且青年大肠癌比欧美多见，这是本病在我国的一个特点。,临床表现,（一）排便习惯与粪便性状改变 常为本病最早出现的症状。多以血便为突出表现，或有痢疾样脓血便伴里急后重。有时表现为顽固性便秘，大便形状变细。也可表现为腹泻与糊状大便，或腹泻与便秘交替，粪质无明显黏液脓血，多见于右侧大肠癌。 （二）腹痛 也是本病的早期症状，多见于右侧大肠癌。表现为右腹钝痛，或同时涉及右上腹、中上腹。因病变可使胃结肠反射加强，可出现餐后腹痛。大肠癌并发肠梗阻时腹痛加重或为阵发性绞痛。 （三）腹部肿块 肿块位置取决于癌的部位，提示已届中晚期。,（四）直肠肿块 因大肠癌位于直肠者占半数以上，故直肠指检是临床上不可忽视的诊断方法。多数直肠癌患者经指检可以发现直肠肿块，质地坚硬，表面呈结节状，有肠腔狭窄，指检后的指套上有血性黏液。 （五）全身情况 可有贫血、低热，多见于右侧大肠癌。晚期患者有进行性消瘦、恶病质、腹水等。 左、右侧大肠癌临床表现有一定差异。一般右侧大肠癌以全身症状、贫血和腹部包块 为主要表现；左侧大肠癌则以便血、腹泻、便秘和肠梗阻等症状为主。并发症见于晚期，主要有肠梗阻、肠出血及癌肿腹腔转移引起的相关并发症。左侧大肠癌有时会以急性完全性肠梗阻为首次就诊原因。,【实验室和其他检查】,（一）粪便隐血检查 粪便隐血试验对本病的诊断虽无特异性，但方法简便易行，可作为普查筛检或早期诊断的线索。 （二）结肠镜检查 对大肠癌具确诊价值。通过结肠镜能直接观察全大肠的肠壁、肠腔的改变，并确定肿瘤的部位、大小，初步判断浸润范围，取活检可获确诊。 （三）X 线钡剂灌肠 最好采用气钡双重造影，可发现充盈缺损、肠腔狭窄、黏膜皱襞破坏等征象，显示癌肿部位和范围。对结肠镜检查因肠腔狭窄等原因未能继续进镜者，钡剂灌肠对肠镜未及肠段的检查尤为重要。,（四）其他影像学检查 电子计算机 X 线体层显像（CT）主要用于了解大肠癌肠外浸润及转移情况，有助于进行临床病理分期，以制订治疗方案，对术后随访亦有价值。近年超声结肠镜应用，可观察大肠癌在肠壁浸润深度及周围淋巴结转移情况，对术前癌肿分期颇有帮助。 （五）其他检查 血清癌胚抗原（CEA）对本病的诊断不具有特异性，但定量动态观察，对大肠癌手术效果的判断与术后复发的监视，均有价值,（一）外科治疗 大肠癌的唯一根治方法是癌肿的早期切除。对有广泛癌转移者，则应进行捷径、造瘘等姑息手术。 （二）经结肠镜治疗 结肠腺瘤癌变和黏膜内的早期癌可经结肠镜用高频电凝切除。切除后的息肉回收做病理检查，如癌未累及基底部则可认为治疗完成；如累及根部，需追加手术，彻底切除有癌组织的部分。 对晚期结、直肠癌形成肠梗阻，患者一般情况差不能手术者，可用激光打通肿瘤组织，作为一种姑息疗法。 （三）化学药物治疗 氟尿嘧啶（5-FU）至今仍是大肠癌化疗的首选药物，常与其他化疗药联合应用。 （四）放射治疗 用于直肠癌，术前放疗可提高手术切除率和降低术后复发率；术后放疗仅用于手术未达根治或术后局部复发者。但放疗有发生放射性直肠炎的危险。,NCCN2013版新增内容（结肠癌）,1.新增 FOLFOX 和CapeOx为既往接受过伊立替康为基础化疗的患者出现第二次进展后的治疗选择 2.增加了下列方案： FOLFIRIziv-aflibercept（阿柏西普 ）， 伊立替康贝伐单抗， 伊立替康 ziv-aflibercept，（西妥昔单抗 或 帕尼单抗）（仅KRAS野生型）+伊立替康。 新增Regorafenib（瑞戈非尼）为第一/二/或三次进展后的治疗选择，无论先前方案为何线治疗。最佳支持治疗和临床试验可作为regorafenib的替代方案。regorafenib 160mg 口服，每日一次，第1-21天，每28天重复,第一次进展后的治疗：FOLFIRI 和伊立替康增加了“ 贝伐单抗/ziv-aflibercept(（阿柏西普 ）) 尚无数据支持使用 FOLFIRI-贝伐单抗治疗后进展的患者采用 FOLFIRI- ziv-aflibercept 方案有效，反之亦然。Ziv-aflibercept 仅在与FOLFIRI 联合时，对未曾用过 FOLFIRI 的患者有效。,既往无化疗者行手术切除后的辅助治疗推荐：从“参照期辅助化疗方案”改为“首选 FOLFOX/CapeOX 结肠肿瘤切除并同期或者分期肝脏或肺脏转移瘤切除后辅助治疗推荐：从“参照期辅助化疗方案改为“首选 FOLFOX/CapeOX,直肠癌,增加了下列方案： FOLFIRI ziv-aflibercept（阿柏西普 ）， 伊立替康贝伐单抗， 伊立替康ziv-aflibercept， 伊立替康 （西妥昔单抗或帕尼单抗）（仅 KRAS 野生型）+,新增 Regorafenib 为第一次、第二次或第三次进展后的治疗选择，无论先前方案为何线治疗。最佳支持治疗和临床试验可作为regorafenib 的替代方案。 新增 FOLFOX 和 CapeOx 为既往接受过伊立替康为基础化疗的患者出现第二次进展后的治疗选择 既往无化疗者行手术切除后的辅助治疗推荐：从“参照期辅助化疗方案（REC-4）”改为“首选 FOLFOX/CapeOX 术后辅助化疗：删除 FLOX 方案,伊立替康/五氟尿嘧啶/亚叶酸(FOLFIRI方案)或奥沙利铂/五氟尿嘧啶/亚叶酸(mFOLFOX6方案)联合贝伐单抗或西妥昔单抗是转移结直肠癌的一线治疗方案。最佳的是哪一种？ 在2014年1月29日第十次中期分析时进行无效界定。化疗+贝伐单抗组总生存期的中位数为29.04个月，化疗+西妥昔单抗组总生存期的中位数为29.93个月，HR = 0.92，p = 0.34。化疗+贝伐单抗组无进展生存期的中位数为10.84个月，化疗+西妥昔单抗组无进展生存期的中位数为10.45个月。94位患者术后未复发。f/u中位数为40个月。男女之间的结果相似。研究中毒性作用和死亡率与预料中的一致。以下分析正在进行当中，RAS的拓展研究、FOLFIRI 或mFOLFOX6方案比较、随后的治疗、远期生存率和相关性等。 结论：应用化疗+西妥昔单抗方案和化疗+贝伐单抗方案的KRAS野生型转移性结直肠癌患者的总生存期相似。二者均可以用于一线治疗。29个月总生存率和8%的远期生存率确认了转移性结直肠癌的进展。患者倾向于应用FOLFOX方案，这限制了两种化疗方案的比较。RAS和其他分子的拓展研究和临床分析可以找出某一亚组患者会从特异性方案中获益的多少。,对所有50 岁或者 II 期患者均需进行错配修复蛋白（MMR）检测”因为这类人群患有Lynch综合征的可能性更大。MMR蛋白检测同样适于所有的II期患者， 因为MSI-H的II期患者预后较好，且不能从5-FU辅助化疗中受益？,林奇(Lynch)综合征,林奇(Lynch)综合征又称遗传性非息肉病性结直肠癌HNPCC 林奇综合征是一种常染色体显性遗传病，该综合征定义为由错配修复(MMR)基因突变引起的对结直肠癌及某些其他癌症(如子宫内膜癌、胃癌)的遗传易感性。这些MMR基因突变以常染色体显性方式遗传,主要包括MLH1、MSH2、MSH6及PMS2基因突变,前二者较多见。患HNPCC的人一生中患结直肠癌的可能性约为80，而且其结直肠癌发病年龄早，平均诊断年龄约45岁。患HNPCC的女性一生中患子宫内膜癌的可能性约为2060，子宫内膜癌平均诊断年龄约46-62岁,诊断标准：,Amsterdam标准：家系中至少有3例经病理证实的HNPCC相关癌(结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌)，其中1例须是另外2例的直系亲属;须累及连续两代人;至少1例患者发病早于50岁;除外FAP。 中国人HNPCC家系标准：家系中至少2例为明确诊断的大肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹关系，且符合以下1条：至少1例为多发性大肠癌(包括腺瘤);至少1例大肠癌发病早于50岁;家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤(包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌)。,目前数据表明，突变携带者一生罹患大肠癌的概率是70%80%。因此部分学者认为在这组人群中可进行预防性结肠次全切除。如果不行预防性手术，应建议在2025岁时行彻底的全结肠镜检查，若该家系中最年轻的大肠癌患者发病早于30岁，那么结肠镜检查应在比最年轻患者发病年龄早5年开始，并坚持每23年复查1次。若检查发现有息肉，应及早治疗，结肠镜检查应增加至每年1次。应重视监督其肠外恶性肿瘤的发生。例如，对女性而言，在开始结肠镜检查的同时或3035岁开始也应开始每12年1次的盆腔检查、B超检查、子宫内膜吸取活检和血CA125检测，对生育完成后的妇女可考虑行预防性子宫切除术及双侧输卵管卵巢切除术。,治疗,对于诊断明确为Lynch综合征者，外科治疗原则是结肠全切除或次全切除术，且术后每年进行1次残余直肠的肠镜检查。对于女性患者，应根据实际情况(如超过55岁且已绝经)在结肠手术同时行预防性子宫切除，或在术后严密随访，每年进行盆腔检查、B超检查和子宫内膜吸取活检等。同时还要注意检测肠外其他恶性肿瘤。,MSI-H的II期患者预后较好，且不能从5-FU辅助化疗中受益？,从病理角度，MSI-H样肿瘤无独特组织学特征，但与散发性大肠癌相比仍有其特点： 低分化腺癌为常见病理类型。约23%39%的Lynch综合征大肠癌属低分化腺癌，而散发性大肠癌组仅9%15%; 30%40%Lynch综合征大肠癌属黏液腺癌，能产生大量细胞外黏液，而散发性大肠癌组仅15%; 低分化腺癌常有清晰边界，伴大量淋巴细胞浸润或类似克罗恩病样反应淋巴样细胞聚集; Lynch综合征大肠癌多呈膨胀性生长，而不是浸润性生长; 约90%Lynch综合征大肠癌细胞呈双倍体或近双倍体。其实，我们从中会发现一个矛盾现象：前两个特点暗示有较强侵袭力和较恶性的生物学行为，而后3个特点却提示较佳预后。,为何5-FU不能受益？,2010年临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)发表的文章指出，dMMR或MSI-H的期患者如果术后采用5-FU单药辅助化疗，与术后不化疗者相比，DFS率（中位无病生存 ）和OS率（总生存）非但没有改善反而有明显下降，因此认为对dMMR或MSI-H的期患者不推荐单药5-FU的术后辅助化疗，同时也可避免治疗相关的毒性、花费以及化疗所引起的生活质量的下降。,ZALTRAP（阿柏西普 ）,ZALTRAP，与5-氟尿嘧啶5-fluorouracil，甲酰四氢叶酸，伊立替康irinotecan- (FOLFIRI)联用，是适用于转移结肠癌(mCRC)是对含奥沙利铂方案耐药或后已进展者,用法用量 4 mg/kg每2周，每次1时静脉输注 ，不可iv。 剂型和规格 单次使用小瓶：100 mg/4 mL (25 mg/mL) 200 mg/8 mL (25 mg/mL),在用ZALTRAP临床试验曾见到不良反应，有时严重和危及生命或致命，包括： （1）瘘管形成：如发生瘘管终止使用. （2）高血压：监测血压和治疗高血压。如高血压不能控制暂时暂停ZALTRAP。如发生高血压危象终止。 （3）动脉血栓事件(ATE) (如，短暂性缺血发作，脑血管意外，心绞痛)：如发生ATE终止 （4）蛋白尿：监测尿蛋白。当蛋白尿 2 g每24小时暂停ZALTRAP。如果发生肾病综合征或血栓性微血管病(TMA) 终止。 （5）中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症：延迟ZALTRAP/FOLFIRI给药直至中性粒细胞计数是 1.5 x 109/L。 （6）腹泻和脱水：严重腹泻和脱水的发生率增加。更严密监视老年患者。 （7）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止ZALTRA,贝伐珠单抗注射液,血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者。2004年2月获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。,用0.9% 的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积， 首次输注：输注时间应持续90分钟。其后的输注：如果第一次输注耐受良好，第二次输注时间可为60分钟；如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟内完成。,西妥昔单抗,西妥昔单抗建议的使用方式为静脉输注，每周使用一次。初始计量为400mg/体表面积 其后每周250mg/体表面积 。初次给药时 建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过5ml/min 用药过程中及用药结束后一小时内 必须密切监察患者的状况 并必须配备复苏设备。首次注滴西妥昔单抗注射液之前患者必须接受抗组胺药物治疗 建议在随后每次使用西妥昔单抗注射液之前都对患者进行这种治疗,皮肤反应：皮肤反应是西妥昔单抗治疗中最常见的不良反应，超过80%的病患身上会出现痤疮状红疹，通常皮肤不良反应会在前三个星期的治疗后出现，并且停药之后通常可以缓解，不会留下后遗症。研究显示病患出现皮肤反应是治疗有效的指标之一。 神经系统：头痛 视觉：结膜炎 胃肠障碍：腹泻、恶心、呕吐 代谢及营养：低血镁症，脱水、续发性腹泻、低血钙症、厌食导致的体重减轻 肝胆：肝功能指标相关酵素升高（AST、ALT、ALP）,帕尼单抗,Vectibix是一种表皮生长因子受体拮抗剂（EGFR）.无进展生存延长。没有资料证实用Vectibix改善疾病相关症状或增加生存 (1) 每14天给予6 mg/kg，60分钟静脉输注( 1000 mg)或90分钟( 1000 mg)。 （2）输注反应：对轻度反应减慢输注速率50%；对严重输注反应终止输注。依赖于反应的严重性和/或持久性，永远终止Vectibix。 （3）皮肤学毒性：对严重或不能耐受毒性不给药；如毒性改善可用半量恢复,（1）皮肤学毒性：监视严重皮肤学毒性患者炎症或感染后遗症。限制暴露阳光。 （2）输注反应：对严重输液反应停止输注。 （3）与化疗联用增加毒性：Vectibix 不适用与化疗联用 （4）肺纤维化：在发生间质性肺疾病，肺炎，或肺浸润患者中终止Vectibix。 （5）电解质耗竭/监视：Vectibix治疗期间和完成后共8周监测电解质和开始适当治疗 （6）眼毒性：监查角膜炎或溃疡性角膜炎的证据。对急性或恶化角膜炎中断或终止Vectibix,II期结肠癌辅助治疗方案的选择,普危II期 临床试验 观察与随访 氟尿嘧啶类单药 高危II期 FOLFOX或FLOX 卡培他滨 奥沙利铂(2A类推荐)，如果使用奥沙利铂为基础的化疗，首选FOLFOX 临床试验 观察与随访,含伊立替康方案不被推荐 靶向药物不被推荐,III期结肠癌辅助治疗方案的选择,FOLFOX（1类证据） FLOX（1类证据） CapeOX（1类证据） 氟尿嘧啶类单药,II期结肠癌：50岁患者检测MMR,结直肠癌的遗传易感性: Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌，HNPCC）2-4 家族性息肉病（FAP） DNA错配修复（MMR）基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）发生突变 MMR蛋白检测应强烈建议在所有50岁以下的结肠癌患者中开展，原因在于该群体中患Lynch综合征的可能性增加,微卫星不稳定性,发现dMMR 是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达80% 其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的期结肠癌不但不能从5-FU 的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用 指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可 dMMR =MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR 基因突变，DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI 高度不稳定及MMR 蛋白缺失,Sargent et al， J Clin Oncol.2010,- 51 -,MMR/MSI,MMR：错配修复蛋白通路 检测方法 IHC： MMR-deficient(dMMR) MMR-proficient(pMMR) PCR：MSI-H(微卫星高度不稳定) MSI-L(微卫星低度不稳定) MSS(微卫星稳定) MMR与MSI一致率90% dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS,- 52 -,MMR在早期CRC可以预测5-FU疗效,Sargent DJ ,et al. 2008 ASCO, oral presentation,DFS : dMMR vs. pMMR,HR: 0.79 (0.49-1.25) p=0.30,HR: 0.51 (0.29-0.89) p=0.009,Treated (N=512),Untreated (N=515),dMMR 70% pMMR 67%,5 yr DFS,dMMR 80% pMMR 56%,5 yr DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,MMR状态是结肠癌重要的预后因素,DFS in dMMR patients,HR: 2.80 (0.98-8.97) p=0.05,HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86,Stage II (N=102),Stage III (N=63),Untreated 87% Treated 72%,Untreated 62% Treated 67%,5 yr DFS,5 yr DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,