妊娠期合理用药课件

2019/5/17,1,妊娠期和哺乳期妇女用药,漯河医专药理教研室 任 亮,2,妊娠期用药问题受到重视的原因,化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。 据统计 ,孕妇妊娠期间 90 %至少服用过 1种药 ,40 %至少服用过 1 0种药 ,平均每人用过8种药 ,而经医师开处方的用药仅占 2 0 % 烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。 妊娠期中药的应用也存在隐患。,2019/5/17,人类对妊娠期用药经历了从毫无认识到盲目恐惧，再到理性认识的过程 。,60年代之前，人们普遍认为胎盘是 胎儿的天然屏障，妊娠期用药并没 有特殊的考虑。 如反应停事件、己烯雌酚事件。,4,典型事例（）,Thalidomide反应停(沙利度胺) ：瑞士诺华 现用于控制瘤型麻风反应症 镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。 澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。麦克布雷德 柳叶刀 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例,2019/5/17,7,典型事例（）,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达 1-300mg/日。 1953年已有研究证明其无效性。 60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。 1971年FDA禁止使用。,2019/5/17,人类畸形的原因（）：Wilson（1972）综合 分析了5次国际讨论会的资料 遗传因素 25 血缘遗传 20 染色体及基因变异 5 环境因素（母体内外环境、胚体微环境） 10 物理因素：放射、机械性压迫和损伤 1 生物因素：感染 2-3 （风疹、巨型细胞病毒，弓形体等） 药物及化学物质 4-5 其他：汹酒、吸烟、缺氧、严重营养不良 1-2 多因素/不明 65 如先心病，神经管畸形，面裂等,药物是致畸原，但并非接触药物后一定会致畸。,11,药物对妊娠的影响,2019/5/17,“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。,是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。,仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。,主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。,12,妊娠期药代动力学特点,2019/5/17,13,妊娠期药物的吸收,胃酸分泌减少，胃排空时间延长、肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。 弱酸性药物口服吸收延缓、减少；弱碱性药物吸收增多 早孕时呕吐频繁，临产时胃排空时间延长，口服吸收受影响，此两期孕妇不宜口服给药 血容量增加，皮肤、粘膜给药吸收增加,2019/5/17,14,血容量增加，血药浓度降低。妊娠期孕妇血容量约增加3550,妊娠期药物的分布,2019/5/17,妊娠期白蛋白减少，内分泌激素分泌增加，蛋 白结合部位被占据，游离型药物比例增加，使 孕妇药效增高。,15,妊娠期药物的代谢,妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化. 高雌激素水平使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢.,2019/5/17,16,妊娠期药物的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物 从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，药物排泄减慢减少，容易在体内蓄积。 具体情况要综合分析，合理用药,2019/5/17,17,药物在胎盘的转运,2019/5/17,18,药物在胎盘的转运部位,药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM) 妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10左右, 药物通过VSM 到达胎儿大大增加。,2019/5/17,19,胎盘转运药物的方式,简单扩散作用 主动转运 胞饮作用,2019/5/17,20,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性 脂溶性高进入。 药物分子的大小 分子量小易通过胎盘。 药物的离解程度 离子化程度低渗透快。 与蛋白的结合力 结合力与通过的药量成反比。 胎盘血流量 血流量大药物多,2019/5/17,21,胎儿的药代动力学特点,药物在胎儿体内的吸收 胎儿药物分布 胎儿的药物代谢 胎儿的药物排泄,2019/5/17,22,药物在胎儿体内的吸收,胎盘转运 药物的主要吸收方式， 脐肝胎儿全身羊水，存在首过效应。 羊膜转运 药物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20，游离型药物比例增大，经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。,2019/5/17,23,胎儿药物的分布,血循环量对胎儿体内药物分布影响大 肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。有60%80%脐静脉血经肝脏，故其药物浓度高. 胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢。,2019/5/17,静脉导管直接连接脐静脉和右心房，药物到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，故对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。 胎儿血浆蛋白含量低于母体，游离型药物比例较高，易于进入组织。,24,胎儿药物代谢,肝脏 胎盘 肾上腺承担药物的代谢。 肝脏代谢 妊娠3月起，胎肝开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。 肝外代谢 胎盘和肾上腺。,2019/5/17,25,胎儿药物的排泄,妊娠1114周开始胎儿肾有排泄作用，慢。存在羊水肠道循环。 通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，在胎儿体内易蓄积。,2019/5/17,26,妊娠期合理用药问题,妊娠早期用药 中期和晚期妊娠用药问题 妊娠期用药原则,2019/5/17,27,妊娠早期用药,受精和着床期 : “全”或“无” 在药物的作用下，受损的胚胎往往引起流产。 有些药物在体内潴留时间较长，想怀孕的妇女在受精前15-30天停药，以保证安全 精子的质量也是一个重要的决定因素，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。,2019/5/17,受孕3-12周:药物致畸最敏感时期 器官形成期 胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。 一些微小的畸形往往不被发觉，但会影响机体的功能。 有些致畸作用是迟发的，如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春发育期时可出现阴道上皮癌。,生长发育期：怀孕12周后至出生前 许多药物可影响胎儿的器官功能 如抗甲状腺药可致新生儿甲状腺功能低下症； 四环素影响骨和牙的发育； 氨基糖苷类可致第8对神经损害； 一些可致依赖性的药物引起新生儿药物依赖性 强烈的前列腺素合成抑制药（如吲哚美辛等） 在妊娠后期可致胎儿动脉导管早闭等。,妊娠中晚期用药,30,药物对胎儿毒性的判断,药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 药物暴露于胎儿的确切时间及长度 母亲、胎儿、胎盘的生理、病理状态 如母亲发热或营养不良，可诱导对药物损害的易感性 母亲胎儿的个体基本遗传结构对药物的敏感性 同时受其它化学药物的影响 相同作用相加或逆向作用减弱,2019/5/17,31,药物对胎儿危害的分类标准,美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。,2019/5/17,有些药物有两个不同的危险度等级，一个是 常用剂量的等级，另一个是超常剂量等级。 这说明药物的安全是建立在一个允许量的平 台上的。,32,药物对胎儿危害的分类标准,2019/5/17,A：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿 有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证 据) ，可能对胎儿的伤害极小。,A类等药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸（胎儿颅面发育异常、先天性心脏病及神经系统畸形），而成为X类药物。,B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险， 但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显 示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并 不能肯定其副反应( 中、晚期无危险证据) 。,B类药物亦不很多，所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物，洁霉素、林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是B 类药。,甲硝唑对啮齿类动物可以致畸，对于人类，长时 间积累的大量临床资料中证实在早期妊娠时应用 并未增加胎儿的致畸率,34,2019/5/17,C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸 或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照 组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。 药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。,C类药物较多，此类药物或者问世时间不够长 或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎 儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确 切的结论。 如氧氟沙星,对C类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药 物则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患 者或患者家属说明选用该药的理由。,D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕 妇疾病肯定有利。( 对生命垂危或疾病严重 而无法应用较安全的药物或药物无效时可用),D类的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽 可能不用。如四环素族、氨基糖甙类、抗肿瘤 药几乎都是D类药,镇痛药小剂量使用为B类药，大剂量使用则为D类药；镇静催眠药、抗癫痫药、利尿剂中不少属D类,阿司匹林在小剂量使用时为C类药，但长期大剂 量服用时，则对胎儿不利而成为D 类药。,X：动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该 药物应用，危险明显地大于任何有益之处。 该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。,维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物， 维生素A的衍生物维甲酸是一种治疗皮肤疾病 的药物，也是X类药物。 在早期妊娠时大量饮酒，摄入大量乙醇可以使 胎儿发育不良或发育畸形。因此，乙醇在FDA分 类中饮酒量少属D 类，量多即归入X 类。 此外，镇静药中氟西泮、氟硝西泮均属X类药物， 抗肿瘤药氨基蝶呤也属X 类药物。,对动物实验致畸的 评估问题,所用的药量均远高于治疗量。 实验动物的数量往往有限。 不同动物对药物的反应不同。 （例如反应停） 动物可发生致畸作用而人类则无。,1、所产生的畸形不是普通常见的，而是 比较少见的、奇特的 2、母体服药的时间和胎儿相应器官畸形 的时间应该吻合 3、胎儿畸形与母体罹患某种疾病之间有 联系的可能性很小，也就是说，胎儿 的畸形不是由母体疾病引起的 4、文献有同样的资料报告，也就是说， 其他医院或地区也有发现类似的病例 5、动物实验证实药物与胎儿的畸形有关。,1973年伊藤士提出确定某个药物有致畸 作用的标准,药物致畸性的评定,39,药物致畸性的评定,经临床实践证明有致畸作用的药物 ： 表7-1（P101） 乙醇 ACEI,2019/5/17,40,妊娠期用药原则,有明确诊断和用药指征。 权衡利弊，随时调整剂量和及时停药，小剂量有效的避免用大剂量。 单药有效的避免联合用药。 必须用药时避免使用新药和偏方，有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。 根据孕周大小虑用药，早孕期间避免使用C类、D类药物。 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。,2019/5/17,41,妊娠期常用药物,抗感染药物 强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降血糖药 止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药,2019/5/17,42,抗生素,大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。 青霉素族 Penicillins B 头孢菌素族 Cephalosporins B 红霉素族 Erythromycin B (替代青霉素耐药) 呋喃妥因 Nitrofurantoin B （泌尿道）,2019/5/17,43,链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经 有损害； 氯霉素可导致“灰婴综合征”； 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； 呋喃妥因可能导致溶血； 磺胺类药物致核黄疸。,以下抗生素须引起足够重视,2019/5/17,44,应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。 灰黄霉素可致连体双胎； 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。,抗真菌药,2019/5/17,45,滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用； 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。,抗寄生虫病药,2019/5/17,46,强心和抗心律失常药,大多数正常剂量的药物对胎儿无致畸作用 近年用地高辛、洋地黄、腺苷等强心药未见致畸的报道； 奎尼丁、普鲁卡因、利多卡因、美西律、普罗帕酮、普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓等治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道；,2019/5/17,47,抗高血压药,长期服用降压药可增加胎儿药物接触量，而血压下降太快可导致胎盘灌注减少 硫酸镁是目前产科治疗妊高血症的首选药 心得安可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿低血糖及心动过缓、胎儿低血压 中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用；,2019/5/17,硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物； 卡托普利可显著降低胎盘灌注量，造成胎 儿宫内缺血、缺氧不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药必要时孕期可慎用。 利尿药禁用,49,抗惊厥药,常用的水合氯醛，未发现不良作用； 适量应用硫酸镁治疗妊高症； 临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊： 一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用； 另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。,2019/5/17,50,平喘药,氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药； 近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。 当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。,2019/5/17,51,降血糖药,胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60下降至3。 药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药； 第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。,2019/5/17,52,止吐药,早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗； 偶尔短期应用危害不大，但要选择用药； D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪（