核苷酸代谢09幻灯片

第八章 核苷酸代谢,Biochemistry Department Department of Basic Medical Sciences Hangzhou Normal University Guyisheng,生物化学 多媒体课件试用版,（nucleotide metabolism）,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（2）,概述,核酸不属于必需营养物质 核酸的消化过程 核苷酸的生物学功能： 核酸合成的原料（最主要功能） 能量的利用形式（ATP等） 参与代谢与生理调节（cAMP等） 辅酶成分（NAD+等） 活化中间代谢物（作为载体：如UDPG等）,消化,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（3）,第一节 嘌呤核苷酸代谢,一、嘌呤核苷酸的合成（两种途径） 从头合成途径、补救合成途径（重新利用） （一）从头合成（de novo systhesis） 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸（嘧啶核苷酸），称为从头合成途径,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（4）,元素（原料）来源 天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位、CO2、5-磷酸核糖 器官：肝（为主）、小肠、胸腺 细胞定位：胞液 特点：在5-磷酸核糖的基础上逐步合成 合成过程：两阶段 基本原料IMPAMP、GMP,原料来源,嘌呤核苷酸合成的原料,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（5）,嘌呤核苷酸的从头合成过程,1、IMP的合成 5-磷酸核糖 5-磷酸核糖-1-焦磷酸 PRPP 5-磷酸核糖胺 IMP,2、AMP和GMP的生成,IMP合成,AMP生成,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（6）,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,IMP合成,AMP生成,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（7）, 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶,IMP合成,AMP生成,IMP合成,IMP合成,AMP生成,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（9）,从头合成的调节,意义： 满足核酸合成时嘌呤核苷酸的需求 节省营养物和能量（不“ 供大于求”） 调节方式：反馈 调节部位：PRPP合成酶、酰胺转移酶等 IMP、AMP、GMP的反馈抑制作用 PRPP、R-5-P的促进作用 交叉调节,嘌呤调节,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（10）,（二）嘌呤核苷酸的补救合成,补救合成途径（salvage pathway）的概念 细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷，重新合成嘌呤核苷酸，称为补救合成 特点：过程简单，耗能少 1、嘌呤开始的补救合成 腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT） PRPP提供R-5-P,反应式,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（11）,AMP 合成为例 腺苷激酶催化,2、嘌呤核苷开始的补救合成,补救合成的意义： （1）节省能量与氨基酸消耗 （2）脑、骨髓等重要（缺乏从头合成的酶类） （自毁容貌症的患儿，先天性缺乏HGPRT）,附：嘌呤核苷酸的相互转变,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（12）,（三）脱氧核苷酸的生成,二磷酸核苷还原生成（ NDPdNDP ） dNDPdNTP,复杂过程,还原,变构调节,复杂的酶体系： 核糖核苷酸还原酶（变构酶）催化 （B1、B2两个亚基结合时才有酶活性） NADPH参与 硫氧化还原蛋白作为电子载体 硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）参与 核糖核苷酸还原酶的变构调节,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（13）,（四）嘌呤核苷酸的抗代谢物,三大类：嘌呤、氨基酸或叶酸类似物 机制：阻断或干扰嘌呤核苷酸的合成代谢 竞争性抑制 “ 以假乱真”方式 举例： 6-巯基嘌呤（6-MP）等 氮杂丝氨酸等 氨甲蝶呤（MTX）等,抗代谢物,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（14）,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,器官：肝（为主）、小肠、肾 过程：类似于小肠中核苷酸的消化过程 代谢终产物：尿酸 尿酸与痛风症 尿酸水溶性低，尿酸盐结晶 别嘌呤醇 抑制黄嘌呤氧化酶，尿酸生成 消耗PRPP，抑制从头合成，嘌呤合成,尿酸生成,别嘌呤醇,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（15）,第二节 嘧啶核苷酸代谢,一、嘧啶核苷酸的合成代谢 （一）从头合成途径 元素（原料）来源 谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸,原料来源,还有：5磷酸核糖,（胸腺嘧啶核苷酸还需：一碳单位）,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（16）,器官：肝（为主） 细胞定位：胞液 特点：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连（PRPP提供） 过程：两阶段 基本原料UMPCMP 、 dTMP,嘧啶核苷酸从头合成的要点,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（17）,嘧啶核苷酸的从头合成过程,1、UMP的合成,2、CTP的生成,UMP合成,CTP生成,* 多功能酶形式 * 两种氨基甲酰磷酸合成酶,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（18）,脱氧胸苷酸（dTMP）的生成,由dUMP生成（需一碳单位） （一磷酸核苷酸的水平上） dUMP的来源有两方面,TMP合成,UMP合成,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（19）,嘧啶核苷酸合成的调节,主要调节酶类（反馈调节）： 氨基甲酰磷酸合成酶（哺乳动物） 天冬氨酸氨基甲酰磷酸转移酶（细菌） PRPP合成酶（嘧啶核苷酸的反馈抑制） 嘧啶和嘌呤合成协调控制，两者合成速度平行 多功能酶的诱导和阻遏,合成调节,UMP合成,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（20）,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶开始的补救合成：（主要） 嘧啶PRPP 嘧啶核苷酸PPi （对U、T和乳清酸起作用，但对C不起作用）,嘧啶磷酸核糖 转移酶,注：胸苷激酶在肝再生、恶性肿瘤时明显升高,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（21）,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,与嘌呤类似，三类抗代谢物 嘧啶类似物，如5-氟尿嘧啶（5-Fu） 氮杂丝氨酸 氨甲蝶呤（MTX） 改变核糖结构的核苷类似物： 阿糖胞苷 环胞苷 机制：干扰核苷酸合成，干扰RNA和DNA合成,抗代谢物,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（22）,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,器官：肝（为主） 特点：与嘌呤不同 嘧啶环打开，生成CO2、NH3、-氨基酸 代谢物溶于水，可随尿排出,分解代谢,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（23）,核酸的消化,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（24）,IMP合成的元素（原料）来源,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（25）,嘌呤核苷酸的从头合成 （图解）,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（26）,AMP和GMP的合成（图解）,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（27）,嘌呤核苷酸合成的调节（图解）,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（28）,补救合成反应式,调节： AMP 反馈抑制 APRT GMP、IMP 反馈抑制 HGPRT,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（29）,嘌呤核苷酸的互相转变,相互转变，保持平衡,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（30）,脱氧核苷酸的生成（反应式）,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（31）,脱氧核苷酸的生成（图解）,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（32）,核糖核苷酸还原酶的变构调节,被还原底物 主要促进剂 主要抑制剂 CDP ATP dATP、dGTP、dTTP UDP ATP dATP、dGTP ADP dGTP dATP、ATP GDP dTTP dATP,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（33）,嘌呤核苷酸抗代谢物的结构,次黄嘌呤 （IMP）,6-巯基嘌呤 （6-MP）,鸟嘌呤 （GMP）,6-巯基鸟嘌呤,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（34）,嘌呤核苷酸的抗代谢物,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（35）,嘌呤核苷酸 的分解代谢,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（36）,别嘌呤醇的结构及作用,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（37）,嘧啶核苷酸的元素（原料）来源,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（38）,嘧啶核苷酸的从头合成,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（39）,CTP的生成（图解）,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（40）,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（41）,脱氧胸苷酸的生成（图解）,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,2019/5/18,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,（42）,嘧啶核苷酸合成的调节（图解）,2019/5/18,Department of Biochem