肺癌血管靶向治疗新进展课件

肺癌血管靶向治疗新进展 Advances in Vessel Targeted Therapy of Lung Cancer,四川大学华西医院 卢铀,CONTENTS,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 贝伐单抗 重组人血管内皮抑制素,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题 评价标准 评估方法,一、肺癌血管靶向治疗概述,三、肺癌血管靶向治疗的探索 TKI制剂 重组人血管内皮抑制素,CONTENTS,一、肺癌血管靶向治疗概述,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 贝伐单抗 重组人血管内皮抑制素,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题 评价标准 评估方法,三、肺癌血管靶向治疗的探索 TKI制剂 重组人血管内皮抑制素,一、肺癌血管靶向治疗概述,新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色,恶变前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵袭,微转移休眠,明显转移,肿瘤无血管,血管新生开始,肿瘤血管形成,肿瘤细胞 进入血管内,远道种植,再次形成 新生血管,肿瘤的生长和转移依赖新生血管生成,VEGF家族成员,一、肺癌血管靶向治疗概述,以血管生成相关基因为靶点,VEGF是血管形成关键的介导因子,一、肺癌血管靶向治疗概述,CONTENTS,一、肺癌血管靶向治疗概述,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 贝伐单抗 重组人血管内皮抑制素,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题 评价标准 评估方法,三、肺癌血管靶向治疗的探索 TKI制剂 重组人血管内皮抑制素,1. 贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析 1. Efficacy of bevacizumab (Bev) plus chemotherapy (CT) compared to CT alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Systematic review and meta-analysis,Botrel TE et al, Lung Cancer, 2011 Mar.5,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,Botrel TE et al, Lung Cancer, 2011 Mar.5,结 果,1. 贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析,ORR、PFS,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,Botrel TE et al, Lung Cancer, 2011 Mar.5,结 果,1. 贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,OS,CT联合贝伐单抗可以提高ORR，延长PFS。 CT联合贝伐单抗对OS的获益未明确。 接受贝伐单抗治疗组的严重血液学毒性(3度) 、中性粒细胞减少和粒缺性发热的发生更常见。,Botrel TE et al, Lung Cancer, 2011 Mar.5,结 论,1. 贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,2. JO19907：卡铂+紫杉醇+贝伐单抗 vs. 卡铂+紫杉醇一线治疗日本晚期非鳞NSCLC期随机试验 2. Randomized phasestudy of first-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer,Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,卡铂（C）AUC of 6 mg/(mLmin) d1, q21 , 6 个疗程 紫杉醇（P）200 mg/m2 贝伐单抗（B）15mg/kg n=121,卡铂（C）AUC of 6 mg/(mLmin) d1, q21 , 6 个疗程 紫杉醇（P）200 mg/m22 n=59,B期NSCLC伴胸膜腔和/或心包积液和/或胸膜转移 期或复发的非鳞NSCLC PS评分 01分 预计生存期3个月,2:1随机分组 n=180,入组时间： 2007年4月 2008年3月,首要终点：PFS,2. JO19907试验,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,方 案,Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print,Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print,B-CP 组vs. CP组 PFS的HR为0.61 (95% CI: 0.420.89; p = .0090） B-CP 组vs. CP组mPFS 分别为6.9 月 和5.9 月,PFS,2. JO19907试验,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,结 果,B-CP 组vs. CP组 OS的HR为0.99 (95% CI: 0.651.50; p = 0.9526). B-CP 组vs. CP组MST分别为22.8 月 和23.4 月。,Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print,OS,2. JO19907试验,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,结 果,B-CP组ORR 显著高于CP 组 (60.7% vs. 31.0%; p = 0.0013) . B-CP组DCR显著高于CP 组 (94.0% vs. 70.7% ；p = 0.0002).,Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print,ORR、DCR,2. JO19907试验,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,结 果,一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的客观缓解率和疾病控制率，均显著高于CP组。 一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的疾病进展风险降低39%。 近期治疗获益（RR、PFS）未转化为长期治疗获益。,Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print,2. JO19907试验,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,结 论,3. 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究 3. Endostar plus NP regimen in advanced NSCLC：a randomized, double-blind, controlled, phase trial,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,2:1随机分组 n=493,3. 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,方 案,P=0.0003,15.9%,P=0.003,P=0.0034,16.1%,15.4%,RR,3. 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 果,肿瘤未进展率(%),时间(月),0,1,2,4,3,5,6,中位TTP:3.6个月,中位TTP:6.3个月,恩度组,对照组,2.7个月,TTP,3. 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 果,患者生存率(%),时间(月),0,3,6,12,9,15,18,中位OS: 9.9个月,中位OS:14.87个月,恩度组,对照组,4.97个月,OS,3. 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 果,两组血液学和非血液学的不良反应如“中性粒细胞减少、恶心呕吐、疲乏、皮疹和出血等发生率均无显著差异。 493例患者中共5例患者发生严重不良事件死亡，其中恩度组3例，占0.92;对照组有2例，占1.20。两组比较无统计学差异，说明恩度不增加严重不良事件。 需要注意的是恩度组心律失常的发生率为6.4%，略高于对照组，但并无显著性差异。,3. 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,不良事件,恩度显著提高初治或复治NSCLC患者化疗有效率。 恩度可延长晚期NSCLC患者生存。 恩度不增加化疗毒副反应。,3. 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 论,4. 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究 4. A phase trial of Endostar plus chemotherapy in advanced NSCLC,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期NSCLC,入组2725例,临床分期 a：145例(5.34%) b：674例(24.81%) ：1898例(69.86%),均为不能/不愿手术或放疗患者,联合用药 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40%,初复治 初治：1621例(59.66%) 复治：1096例(40.34%),初复治比例1.48：1,主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR,4. 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,方 案,初治患者中，2周期内停用恩度的患者MST为17.4个月，显著低于使用恩度超过2周期的患者的21.6个月。 复治患者中，2周期停药和2周期后继续用药患者的MST分别为17.6个月和21.1个月，无显著性差异。,各组TTP无显著性差异,2周期后获益初治患者继续使用恩度延长生存,4. 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 果,4. 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,不良事件,恩度对初治或复治NSCLC患者显示有效。 恩度不增加化疗毒副反应，安全性值得信赖。,4. 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 论,一、肺癌血管靶向治疗概述,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 贝伐单抗 重组人血管内皮抑制素,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题 评价标准 评估方法,三、肺癌血管靶向治疗的探索 TKI制剂 重组人血管内皮抑制素,CONTENTS,6. 进展期非小细胞肺癌一线化疗（BeTa）失败后贝伐单抗联合厄罗替尼与厄罗替尼单药疗效对比：一项双盲、安慰剂对照、期临床试验 6. Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (BeTa): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial,Herbst RS, et al. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1846-54.,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,直至进展或不可耐受,1:1随机分组 n=636,首要终点：OS,Herbst RS, et al. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1846-54.,方 案,6. BeTa研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,PFS,OS,OS,Herbst RS, et al. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1846-54.,6. BeTa研究,结 果,2组之间总体生存率没有显著性差异。 中位OS为对照组为9.3个月，贝伐组为9.2个月； 贝伐组的PFS（3.4月）比对照组（1.7月）长（HR 0.62, 95% CI 0.52-0.75）。,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,Herbst RS, et al. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1846-54.,6. BeTa研究,结 果,贝伐组严重的不良事件占42%（130/313），对照组为36%（114/313）. 贝伐组出现20例（6%）5级不良事件，包括2例动脉血栓栓塞，对照组出现14例（4%）5级不良事件。,不良事件,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,EGFR突变、FISH状态、IHC、Kras突变均没有筛选出获益人群,Herbst RS, et al. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1846-54.,6. BeTa研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,7. SAKK19/05：贝伐单抗（B）与厄洛替尼（E）一线治疗转移非鳞NSCLC患者进展后进行铂类化疗：一项多中心 期试验 7. Bevacizumab (B) and erlotinib (E) as first-line therapy in metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) followed by platinum-based chemotherapy (CT) at disease progression (PD): A multicenter phase trial SAKK 19/05,Zappa et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7561),二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,n=103 IIIB/IV 期，未接受过化疗 非鳞癌NSCLC PS 01,贝伐单抗15 mg/kg, d1 厄罗替尼150 mg /d, po, q21d,顺铂80 mg/m2 或卡铂AUC 5 , d1 吉西他滨1250 mg/m2, d1,8 6周期或至进展,每3个月直至死亡,首要终点： 12周疾病稳定率 (DSR),入组,进展或不可耐受,随访,治疗,化疗,方 案,Zappa et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7561),7. SAKK19/05研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,OS,Time (months),BE一线治疗转移非鳞NSCLC患者进展后使用铂类继续化疗是有效的。 OS与既往一线化疗疗效类似 (OS 14.1m)。,Zappa et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7561),结 果,7. SAKK19/05研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,8. NCCTG N0626 ：培美曲塞(PEM)+索拉非尼(S) vs. PEM 二线治疗晚期非鳞NSCLC患者的期研究 8. A randomized phase study of pemetrexed (PEM) with or without sorafenib (S) as second line therapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) of non-squamous histology: NCCTG N0626 study,Molina et al. J Clin Oncol 29: 2011; (suppl; abstr 7513),二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,B首要终点：PFS 次要终点：OS，肿瘤缓解，不良事件,Molina et al. J Clin Oncol 29: 2011; (suppl; abstr 7513),1:1随机分组 n=636,评估DNA多肽性 和预后相关性： VEGFA, VEGFR1-3, FPGS, GGH, SLC19A1 , TYMS,方 案,8. NCCTG N0626研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,两组之间PFS、OS相似,0,3,6,9,12,15,18,21,24,0,3,6,9,12,15,18,21,24,100,80,60,40,20,0,100,80,60,40,20,0,PFS,OS,% progression free and alive,PEM+S (43/49 events), median=3.4 months (95% CI: 2.65.7),PEM (50/51 events), median=4.1 months (95% CI: 1.65.7),Log-rank p=0.26,months,PEM+S (30/49 events), median=9.4 months (95% CI: 5.919.5),PEM (43/51 events), median=10.4 months (95% CI: 7.213.5),Log-rank p=0.24,months,% alive,CT+TT genotypes of VEGFA rs3025039 were associated with worse PFS in A than in B (interaction p=0.03),Molina et al. J Clin Oncol 29: 2011; (suppl; abstr 7513),结 果,8. NCCTG N0626研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,该研究没有达到主要终点，两组之间PFS、OS相似。 PEM+S组3度非血液学不良事件显著增加（76% vs. 39%, p 0.001）。 VEGFA多肽性可能作为索拉非尼治疗预后不佳的预测因子。,Molina et al. J Clin Oncol 29: 2011; (suppl; abstr 7513),结 论,8. NCCTG N0626研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,BeTa： 二线治疗，OS没有显著获益 SAKK 19/05： OS数据与既往一线化疗疗效类似 排除EGFR突变人群后的OS与总人群无差异 NCCTG N0626 两组之间PFS、OS相似,TKI制剂在晚期NSCLC中的应用,小 结,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,9.B- A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究,9. Update of a Phase Trial of Adjuvant Vinorelbine Plus Cisplatin (NP) Versus NP Plus Endostar (NPE) in Patients with Completely Resected Stage B- A Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC),二、肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素,方 案,1:1随机分组 n=1037,首要终点：OS 次要终点：RFS、安全性,二、肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素,9. B- A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究,恩度联合NP组184 例、单纯NP组202例患者复发或死亡。 恩度联合NP组中位RFS为34.1个月，单纯NP组为30.3个月（P=0.1573） 因为大部分患者随访时间未达到5年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的中位生存时间。 毒副反应：恩度联合NP组心脏毒性略高于单纯NP组，但并无显著性差异。,结 果,二、肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素,9. B- A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究,吉西他滨顺铂（GP）联合恩度及恩度维持治疗B/期非小细胞肺癌的临床研究,研究组长单位：四川大学华西医院 注册号：ChiCTR-TNC-00000162,研究设计,多中心，前瞻性，II期研究,B/期 初治NSCLC ECOG0-2 （85例）,CR+PR+SD,GPX2 （85例100%）,GP+恩度x2 （48例57%）,CR+PR+SD,恩度维持 （33例39%）,主要终点：PFS 次要终点：安全性，OS,DCR 独立专家组对疗效评审,CONTENTS,一、肺癌血管靶向治疗概述,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 贝伐单抗 重组人血管内皮抑制素,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题 评价标准 评估方法,三、肺癌血管靶向治疗的探索 TKI制剂 重组人血管内皮抑制素,评价标准 现多采用RECIST实体瘤评价标准进行疗效评价，依赖体积变化，而抗血管生成治疗作用于肿瘤血管，多数不能迅速缩小肿瘤体积，因此往往低估了疗效。 评估方法 影像学（血流灌注、肿瘤中空洞、分子功能成像）：价格高昂 形态学（MVD）：需获取肿瘤组织 临床症状（血压变化）：不准确 生物标志物（细胞因子、CECs、CTCs）：缺乏标准化,可成为监测抗血管生成良好的标志物,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题,血管结构正常化与治疗时间窗,Huang G. J Cancer Res Clin Oncol. 201