肿瘤治疗相关呕吐进展课件

肿瘤治疗相关呕吐防治,沈吉云,肿瘤治疗相关性呕吐,定义: 伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐 CINV 化疗相关性恶心呕吐 Chemotherapy induced nausea and vomiting RINV 放疗相关性恶心呕吐 Radiation-Induced Nausea and Vomiting PONV 术后恶心呕吐 （ postoperative nausea and Vomiting 阿片类药物所致恶心呕吐,一、化疗所致恶心呕吐 二、放疗所致恶心呕吐 三、肿瘤切除手术所致恶心和呕吐 四、阿片类药物所致恶心呕吐 五、不良反应和并发症的处理 六、 临床常用止吐药物,关键词,风险评估 预防为主 联合用药 全程管理,一、化疗所致恶心呕吐,CINV对患者的影响,轻微 ：不适感、对治疗恐惧感 严重 ：代谢紊乱、营养失调、体重下降 胃肠道粘膜撕裂出血、吸入性肺炎 治疗依从性降低 治疗贻误 中止抗肿瘤治疗,情感,体力,社会,Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death,Visual analog scale,20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由,CINV的主要病理生理,苯海拉明 异丙嗪,皮质类固醇 苯二氮卓类？,甲氧氯普胺 氯丙嗪,维生素B6,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,CINV=化疗所致恶心和呕吐. 1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080. Illustration by Kirk Moldoff.,2 条关键途径， 2 种关键神经递质,止吐药的分类,Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145. Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103.,大脑皮质层 大麻 苯二氮类药物,化学感受区 吩噻嗪类 丁酰苯类 胃复安 5-HT3受体拮抗剂,呕吐中枢 抗组胺类 抗胆碱类,内脏传入系统 胃复安（高剂量） 5-HT3受体拮抗剂,预期性呕吐 Anticipatory,急性呕吐 Acute,迟发性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV的类型,突破性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,（根据呕吐时间分类）,抗肿瘤药物的催吐性分级,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer),临床试验中报告的恶心和呕吐的定义,IV=静脉内; TPN=全肠外营养. 1. NCI 不良事件通用术语标准 v3.0； 2006. /forms/CTCAEv3.pdf.,CINV的影响因素,药物因素 化疗药物致吐作用的强弱 药物单次剂量和用法，是否联合化疗 既往化疗是否合理有效应用镇吐药 非药物因素 年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者晕动病病史、低酒精摄入量 既往化疗恶心呕吐控制不良者 胃肠道手术治疗者 电解质紊乱 焦虑,化疗所致恶心呕吐的治疗原则, 预防为主 治疗前给予预防性止吐治疗。 接受高度、中度催吐风险药物进行化疗的恶心呕吐反应至少持续3天和2天。 止吐药的选择：基于催吐风险、既往使用止吐药经历及个体因素。 多药联合：基于催吐风险最高的药物，联合应用 若干种止吐药效果更好。 注意避免止吐药物副作用 良好的生活方式 注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其它因素,部分或完全性肠梗阻 脑转移 电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症 尿毒症 伴随治疗用药，如阿片类药 化疗等引起的胃肠麻痹，如长春新碱 前庭功能障碍，精神心理因素，如焦虑,考虑非化疗催吐性因素,抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,高致吐化疗预防呕吐 化疗开始前 Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3 DXM 12mg d1 8mg d2-4 5-HT3受体拮抗剂 Granisetron Ondansetron Dolasetron Palonosetron Lorazepam(氯羟安定）0.5-2mg q6h d1-4,连续多天化疗的管理原则,连续多日化疗期间，急性和迟发性呕吐有可能重叠发生，故在制定每日止吐方案较为困难。 中高致吐性化疗，5-HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药。 中、高致吐性化疗，应该给予地塞米松每日一次，并在化疗结束后持续应用2-3天，以预防可能的迟发性恶心/呕吐。 阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗，以预防延迟性恶心/呕吐。阿瑞吡坦应该在化疗前1小时给药，需同时给予5-HT3受体拮抗剂与地塞米松。,d1化疗前 DXM 12mg 5-HT3受体拮抗剂 氯羟安定 部分Aprepitant,d2-4 DXM 8mg or 5-HT3受体拮抗剂 or 胃复安 0.5mg/kg or 20mg q6h 苯海拉敏 25-50mg q4-6h or Aprepitant 80mg d2-3 氯羟安定,中度致吐化疗预防呕吐,低度致吐化疗预防呕吐 化疗前 DXM 12mg or 丙氯拉嗪 10mg q4-6h or 胃复安 2040mg q4-6h 1-2mg/m2 q3-4h 苯海拉敏 氯羟安定,轻微致吐化疗 不进行预防呕吐治疗 24小时内恶心呕吐，2级药物,任何恶心呕吐 增加不同类型药物 丙氯拉嗪 25mg q12h 15mg q8-12h 10mg q4-6h 胃复安苯海拉敏 氯羟安定 5HT3受体拮抗剂 氟哌啶醇 12mg q4-6h 大麻酚 DXM 奥氮平 2.5-5mg bid,无N/V治疗方案不变 N or V 本方案治疗 N/V 未控制5级治疗,突发性呕吐治疗,突破性恶心/呕吐的管理原则,预防比治疗更重要。 总的治疗原则：添加一个其他种类的止吐药。 一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合。 多种止吐药同时应用时，可能需要更换方案或给药途径。 确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。 下一周期化疗前应进行再评估，注意可能引起呕吐的非化疗因素： 脑转移 电解质失衡 肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常 其他并发症 下一周期化疗前，应重新调整止吐方案。 出现消化不良症状，考虑抗酸治疗（H2受体阻断药或质子泵抑制剂）,先期性呕吐预防和治疗 预防：每周期化疗前用最佳止吐治疗 行为治疗： 放松/全身脱敏 催眠/诱导联想 音乐疗法 阿普唑仑 0.5-2mg 治疗前夜 氯羟安定 0.5-2mg 治疗前夜或晨,解救性治疗的管理原则,总原则是必要时增加不同类型的止吐药 丙氯拉嗪 25 mg 纳肛 每12 h or 10 mg PO or IV 每4或6h 或 胃复安 10-40 mg PO or IV 每4或6h 或 劳拉西泮0.5-2 mg PO 每4或6h 或 昂丹司琼 16 mg PO or 8 mg IV daily 或 格拉司琼 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (最大 1 mg) IV or 透皮剂含34.3 mg格拉司琼 或 多拉司琼 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV 或 氟哌啶醇 1-2 mg PO 每4-6 h prn 或 屈大麻酚 5-10 mg PO 每3或 6 h 或 大麻隆 1-2 mg PO bid 或 地塞米松 12 mg PO or IV daily 或 奥氮平 2.5-5 mg PO bid (2B推荐) 或 异丙嗪 12.5-25 mg PO or IV 每4 h,有恶心呕吐,治疗效果,后续周期,恶心呕吐已控,恶心和/或 呕吐未控,有计划地继续按原方案进行解救性治疗，而不是必要时给药,升高止吐治疗的级别,二、放疗所致恶心呕吐, 迄今尚不明确，多因素共同作用的结果。 胃肠道内（尤其是小肠），对于放疗特别敏感。在放疗照射野之内，可以直接刺激上消化道传入神经纤维。 延髓最后区也可能涉及放疗相关的恶心呕吐。 放射诱导的组织崩解产物也可能刺激。,RINV的机制,照射部位 上腹部 盆腔 其它部位,照射区面积 大 小,多区照射 多区 单区,发生率,90%的全身放疗患者会出现呕吐,RINV的风险,分割剂量越高 总剂量越高 自身因素,催吐风险以及预防与治疗,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,三、肿瘤切除手术所致恶心和呕吐,具备上述任一种情况者即为低危患者，具备 种情况为中危患者， 种或以上即为高危患者。,PONV的高危因素,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）, 应根据危险因素的多少酌情采用 种止吐 药物进行预防； 联合用药的防治作用均优于单一用药； 增加药物剂量或重复使用同作用机制的药物不能 显著提高效果； 预防用药应考虑药物起效和持续作用时间，一般 应于手术结束前给予静脉负荷量，以后再持续或依据作用时间间断给药。,PONV的药物预防和治疗原则,PONV的药物推荐,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,术后恶心、呕吐管理指南 美国门诊麻醉学会,四、阿片类药物所致恶心呕吐, 呕吐中枢：接受来自阿片、大麻素、多巴胺、胆碱能及组胺等多种受体组成的化学感应带的刺激，可能是阿片类药物导致恶心呕吐的主要原因。 肠道 受体以及阿片受体兴奋导致胃肠运动减少，并且使食道下端括约肌张力减低，是促发恶心、呕吐的机制。,阿片类药所致呕吐的机制,推荐以 受体拮抗剂、地塞米松或氟哌啶的一种或两种作为首选预防药（）。 如果仍发生恶心呕吐，可叠加另一种药物（）。 或对顽固性恶心呕吐加用小剂量酚噻嗪类药，抗胆碱药（东莨菪碱），或阿瑞匹坦（）。,药物预防和治疗原则,五、不良反应和并发症的处理, 电解质紊乱：呕吐及禁食 便秘： 受体拮抗剂最常见。 腹胀： 头痛： 受体拮抗剂的常见。 锥体外系症状：见于甲氧氯普胺,六、 临床常用止吐药物,CINV防治药物的发展历史,5-HT3受体拮抗剂,经典结合位点,帕洛诺司琼特有新结合位点,28%,19%,5-HT3受体3D构型,帕洛诺司琼 3D构型,帕洛诺司琼特有新结合位点高亲和力和超长半衰期的基础,22%,诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用,常用5-HT3R拮抗剂的特点,阿瑞匹坦,最初作为抗抑郁药被开发 是此类药物的先驱者 具有高度选择性的NK1受体拮抗剂，能够与中枢神经系统NK1受体紧密结合长达数天时间, 作用机制,阿瑞匹坦是针对人类P物质/神经激肽-1 (NK1)受体的一种选择性、高亲和力拮抗剂 针对NK1 受体的选择性是其他受体选择性的3,000倍 对 5-羟色胺、 多巴胺和皮质类固醇受体亲和力低或无亲和力 可穿过血脑屏障 可结合脑内 NK1 受体,用法,口服制剂3天 (125-80-80 mg) 单日静脉输注剂型（ fosaprepitant 福沙匹坦）已经在一些国家，开始销售 II期随机试验证明不用5-HT3 RA或皮质类固醇不能达到最佳效果。 细胞色素P450 3A4的中度抑制剂(临床试验中阿瑞匹坦组口服地塞米松剂量减少1/2),受体占用率,125 mg,40 mg,375 mg,多项评估接受顺铂或AC方案化疗的患者应用阿瑞匹坦疗效的研究,421例 含顺铂70 mg/m2化疗方案 对照组（格拉司琼+地塞米松） 阿瑞匹坦组（对照组药物+阿瑞匹坦）,Support Care Cancer2014, 22(4): 979,进 展,复合制剂： 新型NK-1受体拮抗剂奈妥匹坦和长效5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼的固定剂量复合制剂。 主要用于HEC引起的恶心呕吐的治疗。 国外期临床试验显示其疗效与阿瑞匹坦联用5-HT3受体拮抗剂相当。 复合制剂含有2种药物，故可减少漏服，从而提高依从性。,抗精神病药物的止吐探索 期临床试验数据支持抗精神病药物奥氮平+帕洛诺司琼+地塞米松来预防HEC或MEC引起的急性CINV 也支持奥氮平作为HEC或MEC引起的延迟性CINV的预防性用药。 对于暴发性及难治性呕吐，奥氮平也有明显疗效。 目前缺乏有力的循证医学证据，临床实践中仅将奥氮平作为挽救药物而非替代NK-1受体拮抗剂的药