不可切除胰腺癌内科治疗进展ppt课件

江苏省肿瘤医院 陈凌翔,不可切除胰腺癌治疗进展,Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61（2）：69-90,胰腺癌占全部恶性肿瘤发病率的1-2%,死亡率占6%； 呈现明显的地区差异，并且发病率逐年上升。,恶性程度高，预后很差，危害极大,概况,CA CANCER J CLIN 2011;61:212-236,美国恶性肿瘤的发病率和死亡率,胰腺癌不同分期比例及预后,1. Geer RJ, Brennan MF. Am J Surg 1993; 165:68-72. 2. Willett CG, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4538-4544.,5年生存率 5%,胰腺癌国内现状,中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 14家大医院 2340例 1年生存率 54.36% 3年生存率 13.47% 5年生存率 8.47% J Clin Oncology 2003,胰腺癌的MDT治疗模式,肿瘤治疗 手术、化疗、分子靶向治疗、放疗 多学科治疗 消化内科：缓解黄疸（支架） 营养科：营养支持 姑息治疗科：镇痛 心理科：心理支持,继续起始 治疗方案 6个月,是,否,术前3个月FOLFOX,Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:24792516,晚期大肠癌一线治疗策略,胰腺癌治疗模式,可切除胰腺癌,不可切除胰腺癌,Stage I-II 20,手术切除 辅助化疗（欧洲标准） 辅助放化疗（北美标准）,局部进展期 Stage III 3040,联合放化疗 单纯化疗,转移性 Stage IV 4050,化疗靶向 参加临床研究 支持治疗,胰腺癌的病例,翁某某 女 60岁 因CT和CA199临床诊断胰头癌，行保留幽门胰十二指肠切除术+部分门静脉、肠系膜上静脉切除。术后病理证实。 术后未做任何治疗。 2010年6月22日腹CT示肝门处原胰头部、胰腺后方，腹主动脉根部见多发肿大淋巴结，融合成团，最大约为32.8cm。 诊断：胰头癌术后腹腔淋巴结转移,治疗现状： 手术 仍然是唯一根治手段 ； Curative If patient is considered resectable, preoperative tissue diagnosis is not required Palliative bypass Helps delay complications from malignant biliary and small bowel obstruction Performed in patients planned for curative surgery deemed unresectable intraoperatively (usually because of peritoneal metastases),可切除胰腺癌,近20年胰腺癌辅助治疗研究,可切除性胰腺癌的术后辅助治疗,目前对胰腺癌患者的术后辅助治疗还存在争议 北美：术后辅助化放疗序贯化疗 GITSG EORTC RTOG 9704 欧洲：辅助化疗 -CONKO-001 -ESPAC-1 -ESPAC-3 亚洲： JASPAC 01研究，S1单药方案列为辅助化疗首选,可手术局部晚期胰腺癌的新辅助放化疗,支持观点 提供生物学行为观察时间：使部分快速进展肿瘤免除无益生存的手术 提高R0切除率,反对观点 错过手术机会窗 有增加手术风险的可能 缺乏随机对照研究结果,以吉西他滨为基础新辅助同期放化疗试验,治疗方案： - 化疗：吉西他滨400/每周1次，连用7次 - 放疗：外照射30Gy/10次 分割量3 Gy/次，第2-3周,EBRT：External Beam Radiation Therapy，外照射放疗,Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.,新辅助同期放化疗延长手术患者的生存期,研究结果,Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.,注：完成新辅助后，73例患者可接受剖腹探查，其余发现更晚期的疾病不能接受手术治疗,不可切除局部进展胰腺癌,中国共识,对于身体状况良好的采用同步放化疗或诱导化疗有效后放疗； 放化疗在改善生存上优于支持治疗、优于单纯放疗，但毒性更多； 放化疗改善生存并不优于化疗，而且毒性反应增加； 诱导化疗后的放化疗是否能改善生存存在争议。,吉西他滨厄洛替尼治疗4月后无进展的 局部进展期胰腺癌患者 接受放化疗(CRT)或单用化疗的比较 国际III期LAP 07研究的最终结果 Pascal Hammel*, Florence Huguet, Jean-Luc van Laethem, David Goldstein, Bengt Glimelius, Pascal Artru, Ivan Borbath, Olivier Bouch, Jenny Shannon, Thierry Andr, Laurent Mineur, Benoist Chibaudel, Franck Bonnetain, and Christophe Louvet *Hopital Beaujon (APHP), Clichy & Faculty Denis Diderot, Paris VII, France 法国、比利时、澳大利亚、瑞典,研究目标,主要目标: 评价经4个月诱导化疗后无进展的LAPC患者，CRT 能否提高总生存 次要目标: - 厄洛替尼的治疗价值 - 放射治疗质量评估(RTQA)的影响 - 耐受性 - 分子疗效预测标志物,CTC (1),(1) Clement-Bidard F et al, Ann Oncol 2013,LAP07 研究设计,1 月 = 吉西他滨 1000 mg/m2/wk x 3,厄洛替尼 : 100 mg/d,随机 1,评 估 无 进 展,评 估 无 进 展,RT,Cape,1月 = 吉西他滨 1000 mg/m2/wk x 3,直至进展,厄洛替尼 : 100 mg/d 150 mg/d 单药 (维持),Cape,RT,评 估,可任意时间手术,随机 1,RT,Cape,卡培他滨 1600 mg/m2/d 联合 放疗 54 Gy (5 x 1.8 Gy/d),随机 2,评 估 无 进 展,评 估 无 进 展,评 估,评 估,LAP07 研究设计,吉西他滨 (n= 223),吉西他滨 + 厄洛替尼 (n= 219),出组 (n= 173, 39%) 疾病进展114 毒性反应 16 治疗延迟 14 患者退组 11 研究者终止 11 伴随疾病 4 手术 3,第二次随机化 意向性治疗的原则 (n= 269, 61%),化疗 (n= 136),放化疗 (n= 133),研究流程图,经评价达到入组标准 (n= 449),出组 (n= 7),第一次随机化 意向性治疗的原则 (n= 442),第二次随机化后总生存率,第一次随机化后总生存,交互分析 P = 0.871, ns,总生存，两次随机化的联合分析,结论,对经4个月化疗后无进展的LAPC，续以CRT未优于继续化疗 本方案的CRT方案耐受性好 厄洛替尼: 对LAPC患者无获益，毒性反应增加 值得期待的OS: 进入第二次随机化分组者，OS为 15.2-16.4个月,胰腺癌的病例,翁某某 女 60岁 因CT和CA199临床诊断胰头癌，行保留幽门胰十二指肠切除术+部分门静脉、肠系膜上静脉切除。术后病理证实 术后未做任何治疗。 3个月后腹CT示肝门处原胰头部、胰腺后方，腹主动脉根部见多发肿大淋巴结，融合成团，最大约为32.8cm。 诊断：胰头癌术后腹腔淋巴结转移,治疗策略： 胰头癌术后腹腔淋巴结转移 1.单药化疗 2.联合化疗 3.靶向治疗 4.化疗+靶向治疗 5.最佳支持治疗,不可切除晚期胰腺癌,胰腺癌药物治疗：进程时间表,晚期胰腺癌化疗: 吉西他滨+X模式,吉西他滨（G）疗效佳，毒性易处理，FDA批准用于胰腺癌一线化疗，之后的新药均与G联用，以图增效 常用的联合药物均为阴性结果 Gem vs. Gem + 5-FU N=316 1 Gem vs. Gem + irinotecan N=360 2 Gem vs. Gem + oxaliplatin N= 313 3 Gem vs. Gem + pemetrexed N=565 4 Gem vs. Gem + exatecan N=349 5 Gem vs. Gem + bevacizumab 6 Gem vs. Gem + cetuximab 7,1.Berlin J. Clin Oncol 2003；2. Rocha lima J Clin Oncol 2004 3.Tournigand, ASCO 2004；4. Kindler, ASCO 2004 5.OReilly, ASCO 2004,不含吉西他滨的尝试,FOLFIRINOX方案毒性明显增加,N Engl J Med. 2011; 364(19) :1817-25,FOLFIRINOX:研究者结论,FOLFIRINOX组的G3/4中性粒细胞减少的发生率很高（5.4%），因此需要慎重选择病人，并严密监测。这类毒性是可控的 FOLFIRINOX组相比吉西他滨，总生存有显著的提高 这是第一项显示非GEM方案作为一线治疗可使患者受益的临床研究 FOLFIRINOX方案可推荐作为新的标准治疗用于胆红素1.5UNL，以及一般状况评分0-1的转移性胰腺癌患者,* 根据体表面积（BSA）: BSA=1.5,GEM (n=277) 1000mg/m2 IV Day1, 8, 15 给药3周 停药1周,S-1 (n=280) 40, 50, 60mg* BID Day1-28 给药4周 停药2周,GEM + S-1 (n=277) GEM: 1000mg/m2 IV Day1, 8 S-1: 30, 40, 50mg* BID Day1-14 给药2周 停药1周,R,无法切除的晚期胰腺癌 n=834,2013 JCO,GEST：吉西他滨联合S-1与S-1单药和吉西他滨单药 治疗无法手术切除的晚期胰腺癌的随机III期试验,总生存（OS）,2013 ,Months,n=277 n=280 n=275,MST GEM: 8.8M (95% CI:8.02-9.66) S-1 : 9.7M (95% CI:7.62-10.78) GS : 10.1M (95% CI:9.03-11.20) GEM vs. S-1：Non-inferiority HR=0.96 (97.5% CI:0.780-1.18) p0.001 GEM vs. GS：Superiority HR=0.85 (97.5% CI:0.711-1.08) p=0.15,无进展生存（PFS）& 反应率（RR）,2013 JCO,Months,Probability,m-PFS GEM : 4.1M S-1 : 3.8M G S : 5.7M GEM vs. S-1：Non-inferiority HR=1.094 (97.5% CI:0.900-1.33) p=0.02 GEM vs. GS：Superiority HR=0.660 (97.5% CI:0.541-0.81) p0.001,277 280 275,82 73 130,25 19 55,10 6 21,3 3 3,0 2 0,0 1 0,At Risk Gem S-1 GS,Response Rate,GEM vs. S-1: p=0.02 GEM vs. GS: p0.001,白蛋白结合型紫杉醇 （研究设计）,1:1, stratified by KPS, region, liver metastasis,Planned N = 842 Stage IV No prior treatment for metastatic disease KPS 70 Measurable disease Total bilirubin ULN No age limitation,nab-P 125 mg/m2 IV qw 3/4 + Gem 1000 mg/m2 IV qw 3/4,Gem 1000 mg/m2 IV qw 7/8 then qw 3/4,39,Primary endpoint OS Secondary endpoints PFS and ORR by independent review (RECIST) Safety and tolerability By NCI CTCAE v3.0,With 608 events, 90% power to detect OS; HR = 0.769 (2-sided = 0.049) Treat until progression CT scans every 8 weeks PET scans in an initial cohort of patients at baseline and weeks 8 and 16 CA19-9 measurements at baseline and every 8 weeks,Von Hoff et al. ASCO 2013.,总生存（OS）,Months,Proportion of Survival,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,1.0,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,HR = 0.72 95% CI (0.617-0.835) P = 0.000015,40,Von Hoff et al. ASCO 2013.,Subsequent therapy: 38% for nab-P + Gem and 42% for Gem OS censored at time of secondary therapy: 9.4 vs 6.8 months; HR 0.68; P = 0.00007 Trial conclusions not impacted by secondary therapies,独立评估的无进展生存（PFS）,Months,Proportion of Progression-Free Survival,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,1.0,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,HR = 0.69 95% CI (0.581-0.821) P = 0.000024,41,Von Hoff et al. ASCO 2013.,SPARC蛋白,SPARC是一种分泌性钙离子结合&白蛋白结合糖蛋白 SPARC在多种肿瘤中过表达 在组织重构与组织修复中高度表达 与VEGF和TFG-b1有正向反馈关系 介导EMT 参与肿瘤转移与侵袭,肿瘤间质SPARC高表达与预后及 白蛋白紫杉醇疗效相关,Infante JR, et al. JCO, 2007,25:319 Von Hoff DD, et al,JCO, 2011,29:4548,SPARC高表达与白蛋白紫杉治疗组OS延长相关 只有间质中的SPARC有此关联 而肿瘤细胞中SPARC则否,靶向药物应用于胰腺癌,胰腺癌细胞能产生多种基因变异,西妥昔单抗或贝伐单抗与吉西他滨联合未能显示生存优势,健择联合厄洛替尼（NCIC CTG PA.3）,Randomization,Gemcitabine 1000mg/m2 weekly x7 followed by 1 week rest, then weekly x3 q4w + placebo (n=284),Gemcitabine 1000mg/m2 weekly x7 followed by 1 week rest, then weekly x3 q4w + erlotinib 100mg/day or 150mg/day (n=285),Stratification: LA vs metastatic PS Centre,Primary endpoint: Overall survival,Moore JCO 2007,吉西他滨联合贝伐单抗厄洛替尼(BEG) vs.吉西他滨联合安慰剂厄洛替尼(PEG),Van Custem F, et al. J Clin Oncol 2009; 27:2231-2237.,AViTA研究设计,吉西他滨联合贝伐单抗厄洛替尼(BEG) PFS明显延长，但未显著提高OS,Van Custem F, et al. J Clin Oncol 2009; 27:2231-2237.,尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌患者的期、随机、双盲安慰剂-对照试验,德国 Dirk Strumberg.,PCS07 研究,2013ASCO J Clin Oncol 31,2013（suppl；abstr 4009）,PCS07研究,Von Hoff, et al. ASCO GI 2013 LBA 148,主要终点：ITT OS 次要终点：PFS、safety, objective response rate (ORR), QoL,局部晚期或转移性 胰腺癌 未经治疗 不可切除 N=186,R,吉西他滨 1000mg/m2 IV d1, 8, 15; q28 泰欣生 400 mg IV qw n=93,吉西他滨 1000mg/m2 IV d1, 8, 15; q28 Placebo n=93,局部晚期或转移性 胰腺癌 未经治疗 不可切除 N=186,吉西他滨 1000mg/m2 IV d1, 8, 15; q28 泰欣生 400 mg IV qw n=93,吉西他滨 1000mg/m2 IV d1, 8, 15; q28 Placebo n=93,2013ASCO J Clin Oncol 31,2013（suppl；abstr 4009）,患者基线特征,Overal Survival（OS）,2013ASCO J Clin Oncol 31,2013（suppl；abstr 4009）,P-Value=0.21 Hazard Ratio HR=0.83；,OS