《甾体激素药物化学》PPT课件.ppt

2019年6月23日5时52分,1,第十五章 甾体激素,2019年6月23日5时52分,2,学习目标,1说出甾类激素的分类，区别各类激素的结构特点，说出各类激素的构效关系，知道激素的发展过程。 2理解醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、甲睾酮、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、雌二醇、炔雌醇、黄体酮、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮的化学命名，分析其化学结构特点，并根据化学结构解释其理化性质，知道其主要临床用途。 3识别醋酸泼尼松龙、醋酸氟轻松、醋酸曲安奈德、达那唑、非那雄胺、己烯雌酚、氯米芬、雷洛昔芬、醋酸甲地孕酮、米非司酮的结构特点，认识上述药物的主要临床用途。 4说出口服降血糖药的分类及作用机制，理解甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲双胍的化学名，识别其化学结构，说出其主要理化性质和用途；认识格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、瑞格列奈、马来酸罗格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇的化学结构和用途。说出胰岛素的结构特点、理化性质和用途 5应用药物的理化性质，解决甲睾酮、苯丙酸诺龙、己烯雌酚、黄体酮、炔诺酮、格列本脲的调配、制剂、分析检测、储存保管等问题。,2019年6月23日5时52分,3,第一节 甾类激素药物 第二节 肾上腺皮质激素类药物 第三节 雄激素类药物 第四节 雌激素类药物 第五节 孕激素类药物 第六节 胰岛素及口服降血糖药,2019年6月23日5时52分,4,第一节 甾类激素药物,一、甾类激素药物的发展 二、甾类激素药物的基本结构及分类,2019年6月23日5时52分,5,甾体激素母核,A,B,C,D,环戊烷,多氢菲,分类,雌甾烷,13,2019年6月23日5时52分,7,甾类激素药物的命名,选择适当的母核，在母核名称的前后分别加上取代基的位次、构型及名称； -：取代基处于环平面的上方，实线；-：取代基处于环下方，虚线；若取代基的构型尚未确定，则用表示，用波纹线连接； “去甲基”或“降”：比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子； “高”：环扩大一个碳原子 双键的位次：用阿拉伯数字表示，亦可用“”来表示。,2019年6月23日5时52分,8,命名示例1,17，21-二羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮,2019年6月23日5时52分,9,命名示例2,孕甾-4-烯-3，20-二酮,2019年6月23日5时52分,10,课堂互动,请给下列物质命名：,2019年6月23日5时52分,11,甾体 激素,性激素,肾上腺皮质激素,雌性激素,雄性激素,孕激素,雄性激素,蛋白同化激素,糖代谢皮质激素,盐代谢皮质激素,雌甾烷,甾体激素分类,雄甾烷,孕甾烷,2019年6月23日5时52分,12,第二节 肾上腺皮质激素类药物,孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羟 糖皮质激素：11和17位均有含氧基团取代 盐皮质激素：11和17位仅有其一，或均没有含氧基团,2019年6月23日5时52分,13,糖皮质激素的结构特征,孕甾烷衍生物 含4-烯-3-酮 C17位上具有还原性的-醇酮基 C11位上有羟基或羰基 多数皮质激素在C17还有-羟基,2019年6月23日5时52分,14,糖皮质激素的结构修饰,2019年6月23日5时52分,15,11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，又称皮质醇。,醋酸氢化可的松 Hydrocortisone Acetate,2019年6月23日5时52分,16,醋酸氢化可的松,本品加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。 本品加乙醇制氢氧化钾试液，置水浴中加热5分钟，冷却，加硫酸溶液，缓缓煮沸1分钟，即发生醋酸乙酯的香气。 本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，在70加热15分钟，即显黄色。,2019年6月23日5时52分,17,课堂互动：,请运用有机化学知识，解释酯酸氢化可的松与乙醇制氢氧化钾及硫酸苯肼的反应。,2019年6月23日5时52分,18,醋酸氢化可的松,天然短效糖皮质激素，抗炎作用为可的松的1.25倍。 由于不需经肝药酶活化可直接发挥药理作用。 本品兼有较强的糖皮质激素及盐皮质激素的特性，故较适用于急性或慢性肾上腺皮质功能不全、垂体功能减退症及失盐型先天性肾上腺皮质增生症。,2019年6月23日5时52分,19,16-甲基-11，17，21-三羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，又名醋酸氟美松,醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate,2019年6月23日5时52分,20,醋酸地塞米松的鉴别,其甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热，生成氧化亚铜的橙红色沉淀 本品与乙醇制氢氧化钾醇试液共热后，C21位上的酯键可水解，与硫酸煮沸，即产生乙酸乙酯的香味 氧瓶中燃烧后，显氟化物的鉴别反应,2019年6月23日5时52分,21,临床应用与副作用,本品的糖代谢作用和抗炎作用比氢化可的松强30倍。主要用于抗炎抗过敏，如活动性风湿病、类风湿性关节炎、全身性红班狼疮等胶原性疾病，严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病，以及急性白血病等。 用量大易引起糖尿和类库欣氏综合症，长期应用可引起精神症状的疾病。,2019年6月23日5时52分,22,第三节 雄激素类药物,雄性激素：具有雄性活性和蛋白同化活性 如甲睾酮、丙酸睾酮 蛋白同化激素：雄性作用降低，蛋白同化 作用增强，如苯丙酸诺龙,2019年6月23日5时52分,23,睾酮：最早获得的 天然雄性激素纯品,作用时间短，口服无效,2019年6月23日5时52分,24,睾酮的结构改造 ：雄性激素类药物,17位羟基酯化，使脂溶性增加，吸收缓慢而延效,17位引入甲基，增加位阻，稳定性增加，可口服,2019年6月23日5时52分,25,睾酮的结构改造 ：蛋白同化激素,氯司替勃 苯丙酸诺龙 达那唑,2019年6月23日5时52分,26,17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮,用于男性缺乏睾丸素所引起的各种疾病 17位引入甲基，增加位阻，其较难被代谢氧化，稳定性增加，可口服,不溶于水 与硫酸乙醇显黄色，并带黄绿色荧光 与硫酸铁铵显橙红色，变为樱红色,甲睾酮Methyltestosterone,2019年6月23日5时52分,27,理化：水（-） UV吸收（ ）,丙酸睾酮 Testosterone Propionate,用途：睾酮的长效制剂，注射一次， 24天,2019年6月23日5时52分,28,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮3-苯丙酸酯,19位去甲,苯丙酸诺龙 Nandrolone Phenylpropionate,为最早使用的同化激素，临床用于治疗伴有蛋白分解的消耗性疾病如严重烧伤、慢性腹泻、大手术等，还用于女性晚期乳腺癌姑息性治疗等。有男性化倾向及肝脏毒性副作用,2019年6月23日5时52分,29,雄激素构效关系,必须具有甾类骨架 5-雄甾烷有雄激素活性，5-雄甾烷则无活性。 3-酮和3-OH的引入能提高雄激素活性 17-OH对雄激素的活性至关重要，17-OH的酯化物有长效作用 17-烷基化合物具有口服活性。,2019年6月23日5时52分,30,抗雄激素类药物,氟他胺：阻断雄激素受体 ，治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌,非那雄胺：雄激素生物合成抑制剂，治疗良性的前列腺增生,2019年6月23日5时52分,31,第四节 雌激素类药物,甾体雌激素类药物：雌二醇、雌酮、及 雌三醇 非甾体雌激素类药物 ：己烯雌酚,雌酮 雌二醇 雌三醇 雌甾烷母核（18-甲基） A环芳构化，C3位有酚羟基或与酸形成的酯 ，17-OH,甾体雌激素,结构特点：,2019年6月23日5时52分,33,雌二醇衍生物,戊酸雌二醇酯，长效，不能口服,炔雌醇，活性很强的口服雌激素,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,A环芳构化: UV吸收 3-酚羟基：弱酸性 ，与三氯化铁显色 与硫酸显色：绿色，伴有黄绿色荧光 不稳定，易代谢，口服无效,用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病,雌二醇Estradiol,2019年6月23日5时52分,35,A环芳构化 酚羟基 乙炔基：与硝酸银生成银盐沉淀 与硫酸显色,3-羟基-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇,17位引入乙炔基，17羟基代谢受阻（口服活性是雌二醇的1020倍） 用途：与孕激素合用有抑制排卵作用，可以和炔诺酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕药,炔雌醇Ethinylestradiol,2019年6月23日5时52分,36,尼尔雌醇 Nilestriol,3-（环戊基氧基）-19-去甲-17 -孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-16，17-二醇,长效口服雌激素 口服一片5mg可延效一个月,A环芳构化 A环酚羟基醚化 其乙醇溶液加硝酸银生成白色炔雌醇银沉淀 与硫酸显玫瑰红色，加水稀释显蓝紫色,反式有效，平面结构，双键氢化无效,己烯雌酚 Diethylstilbestrol,雌二醇和己烯雌酚 的立体相似性,2019年6月23日5时52分,38,己烯雌酚,本品分子中具有酚羟基，因此遇光易氧化变质。 本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色即消失。本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化铁溶液一滴，生成绿色配合物缓缓变成黄色。 本品为人工合成雌激素代用品，可作为应急事后避孕药。 口服有效，多制成口服片剂应用，也可溶在植物油中制成油针剂。,2019年6月23日5时52分,39,己烯雌酚的衍生物,己烯雌酚丙酸酯：长效油剂 己烯雌酚丙酸酯钠盐：静脉注射剂,2019年6月23日5时52分,40,雌激素拮抗剂,可用于治疗与雌激素相关的肿瘤疾病和控制生育功能。,氯米芬：能促进排卵， 临床用于治疗不孕症,雷洛昔芬对卵巢、乳腺雌激素受体均有拮抗作用，但对骨骼受体产生激动作用，用于骨质疏松的预防和治疗。,2019年6月23日5时52分,41,第五节 孕激素类药物,孕酮类：黄体酮、已酸羟孕酮 醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮 睾酮类：炔孕酮、炔诺酮 、异炔诺酮、 炔诺孕酮,2019年6月23日5时52分,42,孕酮类,结构：孕甾烷母核 4-烯3,20-二酮 甲基酮,21,20,黄体酮Progesterone,孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名孕酮,2019年6月23日5时52分,43,黄体酮理化性质,黄体酮与亚硝基铁氰化钠的反 应可以认为是黄体酮的专属反应,2019年6月23日5时52分,44,黄体酮理化性质,2019年6月23日5时52分,45,黄体酮理化性质,不溶于水 有旋光性 对光、碱敏感，应避光，密封保存 常用于先兆流产和习惯性流产，与雌激素类药物合用，能抑制排卵，可作为避孕药,2019年6月23日5时52分,46,醋酸甲地孕酮,醋酸氯地孕酮,醋酸甲羟孕酮,结构修饰： 6位引入甲基，卤素，双键 17位引入乙酰氧基,2019年6月23日5时52分,47,结构：黄体酮母核 17-乙酰氧基（防止20位羰基代谢） 6 -甲基（防止6位羟基化代谢）,用途：强效孕激素，无雌激素活性 口服及注射 长效避孕针：肌注150mg，持续3个月 也常用于月经不调、子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。,醋酸甲羟孕酮,2019年6月23日5时52分,48,睾酮类,炔诺酮,炔孕酮,异炔诺酮,2019年6月23日5时52分,49,短效孕激素 前药17庚酸炔诺酮 ，长效，一月注射一次 用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位,炔诺酮Norethisterone,17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,2019年6月23日5时52分,50,炔诺酮,本品的乙醇溶液遇硝酸银试剂即生成白色沉淀 本品与盐酸羟胺及醋酸钠共热，生成炔诺酮肟，熔点约为115,2019年6月23日5时52分,51,孕激素拮抗剂,无孕激素、雌激素、雄激素及抗雄激素活性，具有抗孕激素和抗皮质激素的作用，可用于终止早期妊娠 。,米非司酮,2019年6月23日5时52分,52,胰岛素 口服降血糖药：胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、-葡萄糖苷酶抑制剂等。,第六节 胰岛素及口服降血糖药,2019年6月23日5时52分,53,胰岛素 insulin,胰岛内细胞分泌的一种蛋白激素，起调节血糖、脂肪及蛋白质代谢的作用 1926年，Abel首次从动物胰脏中提取分离得到了胰岛素结晶；1955年，阐明了牛胰岛素全部氨基酸序列的一级结构；1965年，我国首次人工合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素,2019年6月23日5时52分,54,胰岛素的结构,A、B两个肽链组成， 共51个氨基酸 猪胰岛素与人胰岛素最为相似 猪的B链C-末端为丙氨酸，人的为苏氨酸,2019年6月23日5时52分,55,胰岛素的性质,白色或类白色的结晶粉末 水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶，在矿酸或氢氧化钠溶液中易溶 有典型的蛋白质的性质，能发生蛋白质的各种特殊反应 等电点pH5.355.45，在微酸性（pH2. 53. 5）中稳定，在强酸、碱性溶液中及遇热不稳定,2019年6月23日5时52分,56,胰岛素,胰岛素可增加葡萄糖的利用，加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，并能促进葡萄糖转变为脂肪，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。此外，还能促进脂肪合成并抑制其分解。 治疗I型糖尿病的唯一药物，也可用于II型糖尿病的治疗。 由于胰岛素可被胰岛素酶、胃蛋白酶、糜蛋白酶等水解，不能口服，只能注射。,2019年6月23日5时52分,57,2019年6月23日5时52分,58,胰岛素分泌促进剂,磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲 第二代：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪 第三代口服降糖药：格列美脲 非磺酰脲类 瑞格列奈、那格列奈,2019年6月23日5时52分,59,磺酰脲类降糖作用机制,主要是刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的消除； 长期使用还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖原合成酶的活性，减少肝糖的产生,2019年6月23日5时52分,60,甲苯磺丁脲 Tolbutamide,降糖作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤。 属短效磺酰脲类降糖药。,2019年6月23日5时52分,61,甲苯磺丁脲理化性质,显酸性，可溶于氢氧化钠溶液,水解,正丁胺 特臭,mp. 138,2019年6月23日5时52分,62,格列本脲 Glibenclamide,第二代磺酰脲类口服降血糖药