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全球哮喘防治创议 Global initative for asthma,GINA,定义,支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。,这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,嗜酸性细胞,抗原, 炎症介质拮抗剂 炎症介质合成抑制剂 神经源性炎症抑制剂 IgE合成抑制剂 细胞因子抑制剂 粘附因子阻断剂 钾通道开放剂 磷酸二酯酶同功酶抑制剂, ,感觉神经 传导神经,上皮脱落 上皮下纤维化,平滑肌,粘液栓,血管扩张 新血管形成,血浆渗漏,哮喘病理生理学,炎症细胞数量增加 上皮损伤,支气管痉挛 粘膜水肿 气道分泌增多,气道狭窄,气道高反应性,气道可逆性降低,症状,哮喘恶化/加重,细胞增生 细胞外基质增加,Acute on chronic inflammation,慢 性 炎 症,结 构 改 变,急性炎症 发作,激素疗效 反应,时间,哮喘炎症发展过程,平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的气道,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,平滑肌痉挛,过敏性鼻炎是哮喘的高危因素,过敏性鼻炎使哮喘的风险增加了3倍,.,Ref 12, p 23, Table 4,12 10 8 6 4 2 0,发展为哮喘的病人数%,10.5,研究开始有过敏性鼻炎 (n=162),3.6,研究开始无过敏性鼻炎 (n=528),p0.002,Ref 12, p 21, C2, 2, p 22, C1, 4, L9, 5,哮喘的迷走神经调节,Ach-乙酰胆碱,气道刺激物及炎症介质均会激活迷走神经兴奋,迷走神经张力是可逆因素，这也能解释为什么M受体阻断剂的支气管舒张作用。,诊断,诊断标准 .1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气，物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。,4除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。 5临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)至少应有下列三项中的一项：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性；昼夜PEF变异率20。 符合l4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。,三环理论,哮喘与COPD的诊断区别,哮喘 与COPD的诊断区别,支气管哮喘的分期及病情严重程度分级,1急性发作期 是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。 2慢性持续期 在相当长的时间内仍有不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等）,3缓解期 系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上,治疗,二、药物治疗 治疗哮喘药物主要分为两类： (一)缓解哮喘发作 此类药的主要作用为舒张支气管，故也称支气管舒张药。,一、脱离变应原,大多数哮喘患者可以达到哮喘控制,未得到控制,良好控制,完全控制,哮喘控制,哮喘治疗的目标是达到并维持 临床控制（6项）,哮喘临床控制的定义： 无（或2次/周）白天症状 无日常活动（包括运动)受限 无夜间症状或因哮喘憋醒 无（或2次/周）需接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重,基于临床控制的哮喘治疗,为达到哮喘控制的治疗方案,基于临床控制的哮喘管理,升级,降级,提倡吸入疗法,可以获得较高浓度，迅速到达肺部 起效迅速 所需药物剂量较小 全身不良反应较轻 便于携带 使用方便,拧开保护盖，并摇匀。,深呼气，然后手持气雾剂，嘴唇 合拢咬住喷嘴。,尽量深吸气，同时按动气雾剂的底 部，释放一个定量。,闭气数秒钟，然后移开喷嘴，缓 慢呼气。,定量气雾剂吸入方法,雾化吸入,将液体药物变成雾状后吸入，尤其适用于不能掌握气雾剂吸入方法的人 有助于提高药物的浓度 主要在医院内使用，尤其是在急诊，也可用于家庭治疗,储雾罐的使用,减少药物沉积在口腔内 促使更多的药物进入肺内 同时也可减少药物的副作用,2-激动剂的作用机制,2-受体激动剂的化学结构,福莫特罗: 中等侧链,沙丁胺醇: 侧链较短,沙美特罗: 长的侧链,O,H,N,H,O,C,H,C,H,2,N,H,C,H,C,H,2,H,O,C,H,3,O,H,C,H,3,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,C,H,3,O,H,O,H,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,亲水的生物相,细胞膜上的 2受体,沙丁胺醇 高亲水性 作用时间短 快速起作用,福莫特罗 中度亲脂性 作用时间长 快速起作用,沙美特罗 高亲脂性 作用时间长 起效较慢,2-受体激动剂的受体微动力学弥散理论,不同的2受体激动剂起效时间,时间 (分),0,0,40,30,20,10,10,20,30,15%,福莫特罗,沙丁胺醇,沙美特罗,支气管扩张作用 起效时间,Mean change in FEV1 (% baseline),5-AMP,(-),茶碱,磷酸二酯酶,茶碱的作用机理,(二)控制哮喘发作 此类药物主要治疗哮喘的气道炎症，亦称抗炎药 1糖皮质激素 当前控制哮喘发作最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞2受体的反应性。,哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒? 腺苷 运动 粉/烟雾,肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,T-淋巴细胞,吸入激素,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,1958 1967 1974 1976 1984 1993,用于治疗哮喘的糖皮质激素的发展史,丙酸氟替卡松 (FP),地塞米松,丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德,氟尼缩松,曲安奈德,吸入FP后的生物利用度,局部治疗效果,90% 从气雾器中发出,口腔,吞咽 ( 70%),肠道吸收,FP 口内生物 利用度可忽略 (1%),肺20%,吸收,FP 的全身 清除率较快,20%,70%,FP, 丙酸氟替卡松,平滑肌 功能障碍,气道 炎症,炎症细胞的渗出/活化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚,支气管狭窄 气道高反应性 过度增生 炎症介质释放,症状/哮喘恶化,长效2受体激动剂,激素,长效2受体激动剂与激素的互补作用模式,举例说明舒利迭的疗效,舒利迭第2阶段,舒利迭第1阶段,FP第2阶段,FP第1阶段,44%,29%,50%,16%,28%,40%,20,80,60,40,0,获得完全控制患者的比例（）,未用过激素(S1),低剂量 激素 (S2),中等剂量激素(S3),2白三烯（LT）调节剂 通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用。同时也具有舒张支气管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎鲁司特(zafirlukast)20mg、每日2次，或孟鲁司特(montelukast) 10mg、每天1次。,3色苷酸钠及尼多酸钠 是非糖皮质激素抗炎药物。可部分抑制IgE介导的肥大细胞释收介质，对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用。 4其他药物 酮替酚(ketotifen)和新一代组胺Hl受体拮抗剂 阿司咪唑、曲尼斯特、 氯雷他定,免疫疗法 脱敏疗法,采用特异性变应原(如螨、花粉、猫毛等)作定期反复皮下注射，剂量由低至高，以产生免疫耐受性，使患者脱(减)敏。 非特异性免疫疗法，如注射卡介苗、转移因子、疫苗等生物制品抑制变应原反应的过程。有一定辅助的疗效,0.9,过敏性鼻炎的治疗减少了哮喘治疗相关医疗资源的利用,Ref 20, p 59, C2, Table 1 p 58, C2, 2, 3, L9,2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,病人数%,未被治疗过敏性鼻炎的病人 (n=1357),被治疗过敏性鼻炎的病人 (n=3587),2.3,p0.01,治疗组病人的住院率减少了61%,递减治疗中值得注意的问题,1.单纯中量吸入激素达到控制：3个月减少50% 2.单纯低剂量吸入激素达到控制：每天吸入一次 3.ICS+LABA实现控制：ICS减少50% LABA；当ICS降低低剂量时，停用联 合药物（LABA或其他，） 4.备选的方法是改为每天一次联合用药 5.低剂量ICS维持控制一年：可以停用,哮喘的教育与管理 哮喘患者的教育与管理是提高疗效、减少复发、提高患者生活质量的重要措施。,过敏性鼻炎及其对哮喘的影响,对持续性过敏性鼻炎患者应进行哮喘评估 哮喘患者应对过敏性鼻炎进行评估 根据安全性、有效性，应采用上下气道联合治疗的策略, “同一气道，同一疾病”,.,Ref 2, p S147, #9-11,哮喘的管理和病人的教育 管理包括发作的管理和日常的管理。发 作的管理包括对病情严重程度的估计和如 何有针对性地采取相应措施，根据病情决 定门诊治疗、住院治疗还是送急诊抢救。 日常的管理重点在于合理地进行预防性治 疗和避免接触哮喘的触发因素。对病人的 教育应使病人对哮喘的防治由,对病人的教育应使病人对哮喘的防治由被动 变为主动；让病人在医生指导下对哮喘有一 个长期的防治计划，知道如何监测病情的变 化和采取相应的措施；如何用峰值流速仪 (一种小型的，简易和廉价的监测呼吸道通 畅程度的仪器，为病人自己携带和使用)， 像高血压病人监测血压一样监测哮喘的病情 变化；如何正确用药、了解快速缓解用药和 长期预防用药的区别；如何有效地避开哮喘 的触发因素，合理地使用预防性治疗；如何 在病情逆转的早期寻求医疗帮助，避免病情 恶化；如何在危急的时候及时得到救治。,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,GINA 关键信息总结,哮喘治疗的目标是达到和维持哮喘的临床控制，大多数患者使用药物治疗可以实现这一目标，这已被有关研究研究证实。 根据哮喘临床控