胃癌化疗的优化和个体化选择.ppt_第1页
胃癌化疗的优化和个体化选择.ppt_第2页
胃癌化疗的优化和个体化选择.ppt_第3页
胃癌化疗的优化和个体化选择.ppt_第4页
胃癌化疗的优化和个体化选择.ppt_第5页
已阅读5页,还剩59页未读 继续免费阅读

下载本文档

版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领

文档简介

胃癌化疗的优化和个体化选择,福建医科大学附属协和医院 林 小 燕,胃癌:流行病学,在全球范围内,胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位,死亡率位列癌症死亡第四位 我国发病率、死亡率居首位 发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势,胃癌患者预后5年生存率,Cancer 2000,88:921-32,检测15个淋巴结,进展期胃癌需全身治疗,21世纪临床医学界公认的趋势,循证医学 诊疗规范化 诊疗个体化,胃癌化疗的目标,新辅助化疗降低肿瘤分期,提高R0切除率 辅助化疗降低复发率,提高生存率 晚期姑息化疗缓解症状,提高生存质量,胃癌化疗面临的困惑,如何来评价目标的实现? 如何来平衡化疗的“利”和“弊”? 疗效 vs 毒性 如何来制定化疗方案? 药物的选择 单药 vs 联合(两药或三药) - 疗程 是否有生物标志物可以预测疗效?,新辅助化疗/围手术期化疗 局部进展期胃癌治疗新模式!,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标: 实现肿瘤降期;提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 新辅助化疗适用于:无远处转移的局部进展期胃癌(2A),新辅助化疗药物及方案的选择,来源于晚期胃癌化疗:非单药! 高效、低毒:降期、安全 手术根治性切除率高 循证医学证据 个体化,Magic Study: 围手术期 ECF化疗,R A N D O M I Z E,ECF X3,N = 250,N = 253,可切除的远端食道和胃腺癌,ECF X3,手术,手术,入组时间: 19947-20024,Cunningham et al NEJM 2006,MAGIC: 术前ECF化疗是否提高切除率?,70% (166/240),166,240,14 天,单纯手术 N = 253,0.03,P,79% (169/219),R0 切除率,169,R0 切除,219,接受手术患者,99 天,中位术前治疗时间,术前 ECF N = 250,MAGIC: 无进展生存时间*,Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),Patients at risk,CSC,S,250,159,99,68,46,32,23,253,124,57,42,28,15,8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Survival rate,*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡,MAGIC: 总体生存期,Patients at risk,Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,149,250,170,253,Events,Total,CSC,S,Survival rate,可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗: 明显提高无进展生存时间 明显延长总体生存期,MAGIC: 结论,Cunningham et al NEJM 2006,可切除胃癌围手术期化疗 patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,从12随机试验,2284患者中筛选出2102患者,涉及9个试验,中位随访时间5.3年 CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 转化为5年绝对生存率提高4% R0切除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,新辅助化疗评价及手术时机,首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗 新辅助化疗尽量及时评价,最好不超过6周 新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度,决定手术时机。如达到目的,尽早手术,如患者一般状况允许,化疗停止三周左右手术为佳.,新辅助化疗推荐方案及疗程,应遵循高效低毒的原则,选择联合化疗方案,尽量避免选择单药;可考虑的化疗方案有: ECF(推荐分级为1)或其衍生方案ECX、EOX、EOF(2A) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂(推荐分级为2),联合紫杉烷类(2?)如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等 术前化疗周期数为2-3周期(2B) 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,术后辅助化疗,辅助化疗循证医学,胃癌术后辅助化疗的争议已久 从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究(随机对照研究和荟萃分析) 早年研究对辅助化疗多趋向于否定, 近年来的研究中,疗效渐趋向于肯定,病例: 23 trials, 4919 pts 方法: 术后辅助化疗组: 2441 术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果: 3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ) DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡,共15人,发生率1.58% 结论: 胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期,减少复发率,08年最新辅助化疗Meta分析,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002,S-1 在/期胃癌的辅助治疗(ACTS-GC),随 机 化,S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year,observation,1,059 名II/III期患者 胃癌术后,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,S-1 在胃癌的辅助治疗,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌; 69%为T34 期; 85%有淋巴结转移;D0和D1占90%,随机,总生存率:INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,无复发生存率:INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,INT 0116复发情况,复发部位,INT0116与ACTS-GC试验结果对比,韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP: 希罗达 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化,随 机 化,XP: 2 疗程,希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周,XP: 2 疗程,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度临床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韩国 III期试验 (ARTIST): 结论,胃癌术后XP化疗可以耐受; 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性; 大部分患者完成了计划的术后治疗; 无病生存结果将在 2011年公布;,Lee, et al. ASCO GI 2009,术后辅助化疗,目前术后辅助化疗尚未达成共识 适用人群:有淋巴结转移者或T3/T4患者,高危I期患者(分化程度差;淋巴管、血管、神经受侵) 国内推荐方案: ECF(ECX/EOX/EOF?) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类(?) 卡培他滨、S1单药,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间: 术后各脏器功能基本恢复正常,应尽早进行,最好在术后4周左右开始,不宜超过8-12周 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多,术后辅助化疗的力度就应该越强。 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者,推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论,欧美倾向于数月,日本多施行1年 由于没有进一步的循证医学依据,部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适? 最长不超过12月?,术后放化疗,术后放化疗目的:减少局部复发 D0或D1切除术后患者,放化疗有助于改善生存期。 D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素,术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,晚期胃癌的姑息化疗,晚期胃癌的姑息化疗,治疗的目的:缓解症状,改善QOL,延长OS 适应证:可能从全身化疗中受益者 基本条件: KPS评分60 预期寿命2个月 重要脏器功能、血液生化学检查基本正常 禁忌证: 伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者; 伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等; 生化、血液学检查存在禁忌症者,进展期胃癌三联方案,之前,ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案,REAL-2: 试验设计,未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),随机化,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 疗效(Efficacy),Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2: 总生存*,卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin (n=474) Cisplatin (n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 生存获益* ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97) Log-rank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL 2: 安全性,综合各项安全指标,EOX相对最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2结论,奥沙利铂可以替代顺铂 卡培他滨可替代5-FU EOX较ECF提高生存 EOX 是治疗进展期胃癌的新标准,Cunningham et al. NEJM 2008,三药和两药方案的直接比较 V-325 III 期试验: DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病进展时间(TTP)优于 FP 结果 (DCF vs FP) TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p0.001 总生存: 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.02 但是 级不良事件 全部: 69% vs 59% 中性粒细胞减少: 82% vs 57% 复杂的中性粒细胞减少: 29% vs 12%,多西紫杉醇l + 顺铂 + infused 5-FU (DCF),顺铂 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),多西紫杉醇每周方案: ATTAX 一项 II期随机试验,Tebbutt et al. ASCO 2007,Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF),Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d114 q3w (DX),DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案,R,未经治疗的 进展期胃癌,a randomized phase trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research.,ECF vs DC vs DCF,Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.,A randomized phase study in Germany,研究对象:初治的晚期胃腺癌,Thuss-Patience PC,KretzschmarA,et al; J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501,紫杉醇 VS 多西紫杉醇,phase trial in combination with infusional 5-fluorouracil. Result: PF DF p-value RR 42% 33% 0.53 OS 9.9m 9.3m 0.42 grade3/4 toxicities 68% 85% 0.09 Global quality of life; similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PF Conclusion: Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles.,Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb; 17(2):225-9,多西紫杉醇 + 5-FU ( DF),紫杉醇+ 5-FU ( PF),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=77),24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,4.0,6.0,Months,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.57 (95% CI: 0.440.73) Log-rank, p0.0001 Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 试验: PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,11.0,13.0,Months,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.774 (95% CI: 0.6080.985) Log-rank, p=0.0366 Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 试验: 总生存,1.0,0.8,0.6,0.2,0.0,Estimated probability,0.4,CPT-11 for AGC期多中心临床研究 (2003 ASCO)FFCD 9803 法国,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:431927,晚期姑息化疗,与最佳支持治疗相比化疗可改善生存 联合化疗优于单药 三药疗效优于两药,但毒性明显增加 对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1 肿瘤全身播散、恶液质,肿瘤出血并发贫血等并发症,这些患者无法耐受常规的联合化疗,临床上可给予个体化的单药化疗,如化疗有效,一般情况改善后可获得联合化疗的机会 疗程尚未达成共识,胃癌常规方案的选择,所有的选择: 1.5FU/CAPE/S-1 2.DDP+5FU 3.OXA+CAPE/5FU 4.ECF(ECX/EOX/EOF?) 5.DCF(PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ) 6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP 7.分子靶点药物,生物标志物的疗效预测,个体化化疗,通过药物基因组学对患者的基因进行检测,如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP) 检测,进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差异,指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果,而且能避免药物不良反应,真正达到“用药个体化”的目的。,胃癌常用药物,氟尿嘧啶类(5-Fu、卡培他滨、S-1) 铂类(顺铂、草酸铂) 紫杉类(紫杉醇、多西他赛) 蒽环类(阿霉素、表阿霉素) 伊立替康 靶向药物,5-Fu TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS) DNA 合成途径中的一种限速酶。 TS 基因位于18 号染色体p11. 32 ,有7 个外显子、6 个内含子,长16kb 。 5-FU 通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 ( FdUMP) ,FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5-FU 来抑制TS的活性,这就导致了对5-FU 的耐药。 TS 蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。,5-Fu二氢嘧啶脱氢酶,DPD),二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 1. DPD 是一种内生嘧啶,

温馨提示

  • 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
  • 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
  • 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
  • 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
  • 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
  • 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
  • 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。

评论

0/150

提交评论