课件：双膦酸盐治疗推荐.pptx

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Eur Urol. 2004;45(1):26-34.,骨,前体细胞,成熟的破骨细胞,前列腺素和其他因子,骨并发症,双膦酸盐,抑制迁移,诱导凋亡,BP用于MM患者的双盲临床试验,BP = 双膦酸盐; CLO = 氯屈膦酸; IBN = 伊班膦酸; IV = 静脉用药; MM = 多发性骨髓瘤; NE = 未评估; PAM = 帕米膦酸; PO = 口服; ZOL = 唑来膦酸. a MM患者数。 b SRE包括新的溶骨性病变、 脊椎和非脊椎骨折以及需要对骨进行放疗或手术治疗。 c 事后分析显示，进入研究时无脊椎骨折的患者中，接受CLO治疗患者的生存期(中位生存期为23个月)较安慰剂组显著延长。 d PAM组中更晚期疾病患者的生存期显著延长(中位生存期分别为21和14个月；经校正基线血清2-微球蛋白和东部肿瘤协作组体能状态后P = .041 ) e 在基线骨特异性碱性磷酸酶水平升高的患者亚组中， ZOL的生存获益好于PAM。 Adapted from Terpos E, et al. Ann Oncol. 2009;20:1303-1317. Additional data from Gimsing P, et al. Lancet Oncol. 2010;11:973-982.,Morgan GJ, et al. Lancet. 2010;376(9757):1989-1999.,有利于ZOL,有利于 PAM,风险比（ZOL 4 mg vs PAM）,ZOL在MM患者中减少SRE的有效性与PAM相当,MRC骨髓瘤IX：设计,适合移植患者,氯屈膦酸 CVAD,唑来膦酸 CVAD,氯屈膦酸 C-TD,唑来膦酸 C-TD,MEL-200 ASCT,Thal,+Thal,不适合移植患者,氯屈膦酸 MP,唑来膦酸 MP,氯屈膦酸 C-TDa,唑来膦酸 C-TDa,最大应答,Thal,+Thal,主要终点: PFS, OS, ORR 次要终点: 至首次发生SRE的时间, SRE发生率, 安全性和QoL唑来膦酸 (4 mg IV q 3-4 wk); 氯屈膦酸 (1,600 mg/d PO),CVAD,环磷酰胺(500 mg第1、5和15天口服),长春新碱(0.4 mg/d 第1-4天静脉注射),多柔比星 (9 mg/m2/d第1-4天),地塞米松(40 mg/d 第1-4、13-15天口服，每周3次); C-TD,环磷酰胺(500 mg第1、9和15天口服), 沙利度胺(100-200 mg/d),地塞米松(40 mg/d第1-4、12-15天口服，每周3次); C-TDa是C-TD除了沙利度胺50-200 mg/d,地塞米松20 mg/d第1-4、15-18天，每周4次外的; MP,美法仑(7 mg/m2),泼尼松龙(40 mg)口服4天; Thal, 沙利度胺 (50 mg/d); PFS, 无疾病进展生存率; ORR, 总体应答率; OS, 总体生存率, SRE, 骨骼相关性事件; QoL, 生活质量。,N = 1,960,随机,随机,随机,随机,继续治疗至疾病进展,Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021,P .00002,P = .37,发生SRE的患者, %,P .0001,P = .070,P .001,P = .040,P = .29,缩写: CLO, 氯屈膦酸; SRE, 骨骼相关性事件; ZOL, 唑来膦酸. SRE定义为椎骨骨折、其他骨折、脊髓受压及需放射或外科手术治疗的骨性疾病或者出现新发的溶骨性病灶。 Morgan GJ, et al. Lancet Oncol. 2011;12(8):743-752.,MRC骨髓瘤IX 与CLO相比，ZOL降低各种类型SRE,除HCM外的任何SRE,放疗,新病灶,骨手术,脊椎骨折,其他骨折,脊椎压迫,35.3,27,21.6,9.7,4.7,5.9,5,9,5.1,6.7,4.6,1.9,1.3,MRC骨髓瘤IX： ZOL在维持治疗期间对SRE的减少优于CLO,Davies F, et al. ASCO 2011. Abstract 8011.,MRC骨髓瘤IX： 与CLO相比， ZOL降低SRE，无论基线时是否存在骨病,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,缩写: CLO, 氯屈膦酸; SRE, 骨骼相关性事件; ZOL, 唑来膦酸. SRE定义为椎骨骨折、其他骨折、脊髓受压及需放射或外科手术治疗的骨性疾病或者出现新发的溶骨性病灶。,基线时有骨病,基线时无骨病,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,距离随机化的时间，月,累积发生率函数,SREs/患者,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,距离随机化的时间，月,累积发生率函数,SREs/患者,CLO,ZOL,CLO,ZOL,突显治疗所有患者的重要性，无论是否发生骨骼病变,Morgan et al.EHA 2010 abs 0562,43% 34%,P = .0038,17%,9%,P = .0068,Cochrane荟萃分析,Mhaskar R, et al. Cochrane Database Syst Rev.2012;5:CD003188.,在MM患者中使用双膦酸盐可减少病理性椎骨骨折、SRE和疼痛。假设未经治疗的情况下椎骨骨折的风险为20%-50%，在1名MM患者中预防椎骨骨折的发生应治疗8-20名患者。 假设未经治疗的情况下疼痛缓解的风险为31%-76%，在1名MM患者中减少疼痛应治疗5-13名患者。 未经治疗的情况下发生SRE的风险为35%-86%，在1名MM患者中预防SRE的发生应治疗6-15名患者。 无证据表明某种含氮双膦酸盐（ZOL、PAM、IBA）更具优势。 然而，ZOL在改善OS方面优于安慰剂和CLO。,IMWG指南 2013：何时开始BP治疗？,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.,接受抗骨髓瘤治疗的患者，无论常规影像学存在（A级）或不存在（B级）溶骨性病变，均应开始双膦酸盐治疗；存在骨髓瘤所致的骨质疏松（A级）或骨量减少（C级）的患者也应开始双膦酸盐治疗。 静脉ZOL和PAM在减少MM患者SRE方面显示出相似的疗效，被推荐用于预防活动性MM患者SRE的发生（A级）。 相较于CLO，静脉ZOL被优先推荐，因其在预防SRE方面更有效（A级）,双膦酸盐 抗肿瘤效应的临床证据,类别,CLO,PLA,患者, %,CLO 事件,Logrank 方差 O-E O-E,事件年发生率比值,比值 (95% CI) CLO:PLA,减少%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,基线椎骨,无骨折 骨折 总体,74.0 96.6 87.9,92.5 93.1 92.9,15.3 6.4 8.9,31.0 54.1 85.1,39 13 9.9,McCloskey EV, et al. Br J Haematol.2001;113(4):1035-1043.,CLO改善MM患者亚组的OS,有利于CLO,不利于CLO,CLO vs 安慰剂用于MM患者的前瞻性研究 两治疗组患者中位OS相似（34 vs 36个月；P=0.38） 基线无椎骨骨折的患者（n=153）中，CLO显著改善OS(59 vs 37个月；P=0.004),MRC骨髓瘤IX ZOL通过潜在抗肿瘤机制显著延长MM患者生存期,缩写: CLO, 氯屈膦酸; ZOL, 唑来膦酸. * Log-rank, 按治疗方式分层. a 校正治疗方案（强化与非强化）的Kaplan-Meier分析.,处于危险的患者数：,ZOL,981,806,675,418,222,79,3,CLO,979,776,642,399,208,69,0,Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021,在治疗2年的患者中，与CLO相比，ZOL显著改善OS,MorganG, et al . Blood2012;119:5374-83.,ZOL改善MM患者OS独立于SRE的减少,风险降低,危险比 (ZOL vs CLO),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,P 值,.0118,0.842,16%,OS,.0179,12%,0.883,PFS,与CLO相比，ZOL显著降低死亡相对风险16% (HR = 0.842; 95% CI = 0.736, 0.963; P = .0118),Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021,.0178,0.850,15%,(经SRE校正),有利于 ZOL,有利于 CLO,IMWG指南2013：治疗持续时间,对于全部活动性MM患者，双膦酸盐应间隔3-4周给药（A级）。 在接受2年双膦酸盐治疗的患者中，ZOL改善OS和减少SRE的疗效优于CLO；因此对于未获得CR或vgPR的患者应持续给药直至进展，并在复发时继续给药（B级）。 PAM无类似证据。 对于处于CR/vgPR的患者，BP治疗的最佳持续时间尚不明确；专家同意给予BP至少12个月直至24个月而后由医师自行决定（D级；专家共识）。,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.,IMWG指南2013：无症状的骨髓瘤 & MGUS,双膦酸盐被推荐用于低、中危无症状的MM如果DXA扫描确认骨质疏松，剂量与骨质疏松症患者相同（C级）。对于高危无症状的MM，如果不能区分MM相关还是年龄相关的骨质丧失，治疗医师应考虑使用与症状性MM相同的双膦酸盐剂量和用法，尤其是对于存在异常MRI的患者（D级，专家共识）。 双膦酸盐被推荐用于MGUS中骨质疏松的治疗，剂量与用于骨质疏松症患者相同（C级）。MGUS患者应考虑DXA扫描，因其相较于同年龄段的对照组骨相关事件报道增加（B级）。,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.,唑来膦酸与帕米膦酸均耐受性良好,常见不良事件包括 骨痛、恶心、乏力、发和呕吐（无论是否与研究药物有关） 感染、关节痛/肌痛、血细胞减少、发热、眼病、电解质紊乱和注射部位反应（研究药物相关） ZOL 4mg组和PAM 90mg组的肾脏安全性特征无显著差异 对肾功能的影响取决于剂量和输注频率 病例具有一过性和可控性,Rosen LS, et al. Cancer.2003;98(8):1735-1744,MRC骨髓瘤IX：双膦酸盐的不良反应,Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021,IMWG指南2013：肾衰患者,轻、中度肾功能不全的患者（CrCl：30-60mL/min）应接受ZOL或CLO减量治疗。推荐不改变ZOL的输注时间。 轻、中度肾功能不全的患者接受PAM时应输注4小时。 CrCl30mL/min的患者不推荐接受PAM和ZOL治疗 出现肾脏问题的患者应停用双膦酸盐，直至CrCl恢复到基线值10%,TerposE, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.,根据CrCl调整BP剂量,Terposet al. Ann Oncol 2009;20:1303-17,ONJ的防治,ONJ的临床表现和诊断,ONJ的诊断,恰当的评估和口腔护理6周后无愈合迹象 无下颌转移或放射性骨坏死证据,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62(2):148-152.,ONJ：特征,Weitzman R et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148. Zervas K et al. Br J Haematol. 2006;134:620.,抗生素预防可显著降低ONJ的发生率,与未采取预防措施的患者相比，抗生素预防显著降低在BP治疗期间接受高危牙科操作患者的ONJ发生率（0% vs 15%，P=0.012）,Montefusco V, et al . Leuk Lymphoma. 2008;49(11):2156-2162.,经验更新（1）,238名患者 至少接受一剂ZOL 仅接受ZOL 至少在第一次接受ZOL6个月后存活 从2003年开始采取预防措施 所有患者均由1名经验丰富的颌面部专家和1名牙科医师进行ONJ评估 所有患者中位随访3年（0.5-11年） 中位输注ZOL17次（1-107次）,25名患者发生ONJ,10.5%,经验更新（2）,发生ONJ的患者ZOL中位输注25次（6-79次），未发生ONJ的患者中位输注15次（P0.001） 发生ONJ的患者中位相对剂量强度（RDI）为1次/5周，未发生ONJ的患者RDI为1次/8周（P0.001） ZOL首次输注至发生ONJ的中位时间为30个月（6-122个月）,ONJ的累积发生率,导致因MM死亡的一项竞争性事件,死亡的累积发生率,ONJ的累积发生率,Months,With event,0 20 40 60 80 100 120,0.0 0.2 0.4 0.6 0.8,62%（60/97）的患者ONJ治愈且未复发 12名患者（12%）治愈后复发 25名患者（26%）在至少9个月的随访期间ONJ未获治愈 12名患者中的6名在双膦酸盐再次给药后ONJ复发 与自然发生ONJ的患者相比，牙科手术引起的ONJ患者痊愈后再次给予BP较少出现复发或不能治愈的病变（p=0.007）,骨髓瘤中ONJ的自然病程,ONJ治愈率约,Badros et al. J Clin Oncol 2008;26:5904-9,75%,ONJ的治疗,各阶段治疗推荐,第1阶段：患者无症状且无感染证据:,抗生素口腔冲洗,按季度临床随访,患者教育及重新审查继续双膦酸盐治疗的指征,第2阶段：出现感染相关证据，即骨外露区域出现疼痛和红斑伴或不伴脓液排出,广谱口服抗生素 抗生素口腔冲洗 止痛,表面清创以减轻软组织刺激,第3阶段：疼痛、感染以及