RAS在高血压病治疗中的应用.ppt

RAS抑制剂在高血压病治疗中的应用,主要内容,肾素-血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体阻断药 肾素抑制药：瑞米吉仑,肾素-血管紧张素系统的作用,肾素-血管紧张素系统（RAS）存在于机体的多个系统、器官，对机体的正常内环境稳态调节及疾病的病理过程，都起着非常重要的作用。例如： 正常情况下 ：对维持血液正常流动的作用 病理情况下：对血压的影响 增加血栓形成的危险,血管紧张素： 血管紧张素 Ang Ang （10肽） （8肽） Ang （7肽） Ang （ 6肽）,肾素,ACE,氨基肽酶A,氨基肽酶M,（肝脏合成的2球蛋白）,生物活性很低,作用于AT1、AT2 ，活性最强： 收缩血管、 促进醛固酮分泌等,受体暂不明， 刺激中枢释放加压素； 促进醛固酮分泌作用与Ang相当; 收缩血管作用为Ang的10%20%,作用于AT4， 激活NO合成酶，促进NO的合成； 抑制心肌细胞肥大；抑制肾小管 对钠的重吸收，部分对抗AT1的作用,血管紧张素转化酶（ACE）： 包括血浆ACE和组织ACE 作用：使Ang Ang 降解缓激肽,关于Ang受体 Ang受体的亚型：主要有AT1、AT2以及AT4,AT1主要分布在于血管、心脏、脑、 肾脏和肾上腺皮质球状带。 AT2分布在肾上腺髓质部。,Ang作用于AT1和AT2 Ang受体不明 Ang作用于AT4,产生的主要作用:收缩血管、促凝血、促炎症 、促生长、促氧化、促动脉粥样硬化,功能尚未完全阐明，AT2的研究现状如下： 分布：胎儿、肾上腺、子宫、卵巢、心脏、脑等。 功能：能部分对抗AT1的作用（但也有相反的报道）：激活缓激肽B2受体；激活NO合成酶，促进NO的合成：从而舒张血管，降低血压。对抗AT1的促心血管细胞与重构作用。也参与促细胞凋亡。故分析应有益于心血管疾病的防治。,激活NO合成酶，促进NO的合成；抑制心肌细胞肥大；抑制肾小管对钠的重吸收。部分对抗AT1的作用,脑内RAS： 脑内存在着肾素、血管紧张素原、ACE、 Ang受体。 脑内RAS参与血压调节， Ang引起血压 升高，口渴感，ACTH以及儿茶酚胺的释放。,肾内RAS： 肾脏局部RAS的作用：,促进Na+H+交换，促进Na+的重吸收 调节肾脏的血流动力学,心脏RAS： 心脏存在生成Ang和Ang的全部成分： 肾素、血管紧张素原、ACE。 在病理情况下，心脏的血管紧张素原ACE 的表达均上调。,血管RAS： 血管除可摄取循环中的肾素，血管壁及血 平滑肌细胞含有特异的肾素和血管紧张素原 mRNA。,作用于内皮细胞、平滑肌细胞、交感神经末梢，对血管紧张性、局部血流、平滑肌细胞的生长起调节作用,肾素抑制剂,受体阻滞剂,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,血管紧张素原,ACE 抑制剂,血管紧张素 I,肝脏,组织,循环,局部,非肾素通路 - t-PA - 组织蛋白酶 G - Tonin,非ACE通路 - 胃促胰酶 - CAGE - 组织蛋白酶 G,肾素血管紧张素系统 转换通路,血管紧张素受体,主要内容,肾素-血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体阻断药 肾素抑制药：瑞米吉仑,肾素-血管紧张素系统抑制药 目前可供临床使用的肾素-血管紧张素系统抑制 药有三类： （一）血管紧张素转化酶抑制药 （二）血管紧张素受体阻断药 （三）肾素抑制药：瑞米吉仑,血管紧张素转化酶 抑制药 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEI,血管紧张素转化酶抑制（ ACEI） 一、化学结构 （一）ACEI制剂的化学结构与构效关系 ACEI 的活性部位与ACE的结合有两个结合点： 其中一个是酶的含Zn2+的部位是 其必须的结合部位； 另一个为附加结合点。,现有的ACEI制剂与ACE含Zn2+的部位结合的化学基团主要有 三类：,含巯基的：如卡托普利,含羧基的：如赖诺普利、依那普利,含膦酰基的：如福辛普利,与ACE结构中含Zn2+部位的亲和力 ACEI 决定其 与附加结合点结合的数目 作用强度。,一般的讲，含羧基的制剂比其他两类与Zn 2+的结合牢固，所以作用较强，而且作用较持久。,（二）活性药与前药,1、活性药： ACEI的结构中具有直接与酶中的Zn2+结合的基团，即为活性药。,如：含巯基（SH）的药物卡托普利; 含羧基（COOH）的药物赖诺普利,2、前药： 需在体内经过生物转化，才具有与酶中的Zn2+结合的能力，即为前药。 体外实验须用活性药。,如：含羧基酯（COOC2H5）的依那普利转化为含COOH的依那普利酸； 含次膦酸基（POOR）的福辛普利转化为含POOH的福辛普利酸,ACE- I对血管紧张素II和缓激肽的作用,ACE-I,血管紧张素转换酶,缓激肽,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,AT1 & AT2,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管收缩,无活性缓激肽,NO,咳嗽 肾性水肿 肾功能不全 高血压,血管舒张,抗生长 抗增殖 抗凝血 抗炎症 抗氧化 抗动脉粥样硬化,降压作用 对血流动力学的影响 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 阻止心血管病理性重构 对肾脏的保护作用,1、ACE抑制剂的药理作用,ACEI 的降压作用特点,不加快心率，不减少心排血量 不引起糖、脂代谢改变、电解质紊乱 无体位性低血压、无钠水潴留、无耐受性 降低肾血管阻力，增加肾血流量 逆转心血管病理性重构 可引起干咳、高血钾、低血锌,临床应用,适用于各型高血压 对肾性、原发性高血压均有效 对高血压合并心衰、左室功能不全、心肌梗死后、脑或外周血管疾病疗效好 对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭的患者疗效好 对老年性高血压疗效好,ACEI的不良反应,常见的不良反应有： 1.消化道反应 ： 恶心、呕吐等。 2.中枢神经系统反应： 头痛、头晕、困倦等。,首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的多见。,咳嗽：较常见（520%），是患者被迫停药的原因。多在用药1周6个月出现，停药后通常在4天内消失。 发生的机理：ACEI致缓激肽、前列腺素、P物质蓄积。,高血钾：在肾功能障碍及同时服用保钾利尿药的患者多见。 低血糖：对IDDM、NIDDM患者均有此作用， 应予以关注。 机理：ACEI能增强对胰岛素的敏感性。 肾功能损伤：在一定条件下发生。 在肾动脉阻塞、肾动脉狭窄所致双侧肾血管病者，依赖Ang收缩出球小动脉，维持有效滤过压。 ACEI 使Ang生成 舒张出球小动脉 有 效滤过压 血肌酐值 、氮质血症（停药可恢复，但偶有发展为持续性肾功衰竭者）,对胎儿的影响： 对胎儿器官形成的早期（第13个月）虽无致畸作用，但持续应用可引起：羊水减少、胎儿颅盖骨发育不全、肺发育不全、生长迟缓，甚至胎儿死亡。 新生儿可出现无尿症或死亡（可能部分由于低血压所致）。 故妊娠妇女禁用。 对乳儿的影响：脂溶性高者，可经乳汁分泌，哺乳期妇女禁用。,血管神经性水肿 一旦发生，应立即停药。 如发生在喉头，可危及生命。 机理：与缓激肽作用有关。 其他： 味觉障碍 瘙痒性皮疹 脱发,白细胞缺乏症（仅见于肾功障碍者） 偶见肝毒性,含SH的ACEI可引起，与血锌降低有关，补锌可克服。,ACE抑制剂的禁忌证(1),绝对禁忌证： 早期用药过程中发生威胁生命的副作用 （血管性水肿或无尿性肾功能衰竭） 孕妇 相对禁忌证： 低血压（收缩压265.2mol/L） 双侧肾动脉狭窄/ 孤立肾伴肾动脉狭窄 血钾高（5.5 mmol/L） 重度主动脉瓣狭窄/梗阻型心肌病,ACEI的禁忌证(2),处在心原性休克边缘、须要静脉滴注升压药来支持的低血压患者，首先应积极治疗泵衰竭，待病情稳定后再考虑ACE抑制剂。,Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A,ACEI的药物相互作用,与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症； 用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感； 非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱ACEI 治疗心衰时的血流动力学作用； 多数专家认为，阿斯匹林与ACEI 存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法；,血管紧张素转换酶抑制剂分类,各种ACEI的共同基本作用是与ACE的活性部位Zn2+结合，使之失活。其分类如下：,1根据化学结构可分为： (1)巯基类：卡托普利、阿拉普利等； (2)羧基类：依那普利、贝那普利等； (3)磷酸基类：福辛普利、雷米普利等； (4)异羟肟基类：伊屈普利。 2根据药代动力学可分为 （1）经肾通道排泄： （2）经肝肾双通道排泄： 3根据ACEI在血浆、组织中的相对亲和力可分为 （1）高亲和力 （2）低亲和力 各类ACEI在血浆、组织中的相对亲和力比较图所示：,喹那普利 贝那普利 雷米普利 培垛普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的组织亲和力较高 其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低,各种ACEI的组织亲和力,用于临床的主要ACEI的特点,名称 化学类别 Icso(nmol/L) 作用时间(h) 排泄 卡托普利 SH 23-35 612 肾 依那普利 COOR 1.0-4.5 1824 肾 阿拉普利 SR 24 肾 西拉普利 COOR 1.93 24+ 肾 地拉普利 COOR 40 1624 肾 赖诺普利 COOH 1.7 24 肾 莫昔普利 COOR 1.1-2.6 1218 肾 培哚普利 COOR 2.4 1824 肾 雷米普利 COOR 1.5-4.2 24 肾 贝那普利 COOR 2.0 24 肾肝 福辛普利 POOR 11-16 24 肾肝 喹那普利 COOR 3.0 24 肾肝 螺普利 COOR 0.81 24 肾肝 群多普利 COOR 24 肾肝 左芬普利 SR 8.0 1824 肾肝,给患者的建议,症状改善很慢，通常需要数周或数月，即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性，除非不能耐受，需终生服用。 在起始用药/增量时可能出现暂时性低血压。 未征得医生同意不要擅自停药。 定期监测血压、血钾和肾功能 服药期间密切注意不良反应，一旦出现不可耐受的症状，需向医生或药师咨询。,常见ACEI用法用量,主要内容,肾素-血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体阻断药 肾素抑制药：瑞米吉仑,血管紧张素受体(AT1 受体)阻断药 angiotensin receptor blockers,ARB对血管紧张素II和缓激肽的作用,ARB,血管紧张素转换酶,血管舒张,缓激肽,血管紧张素转换酶,血管紧张素原,血管紧张素 II,无活性缓激肽,NO,无咳嗽 无肾性水肿,血管收缩; 血管舒张,AT1; AT2,血管紧张素 I,肾素,No 生长,药理作用 降压作用缓慢、强大而持久 逆转心血管重构 具有肾脏保护作用,血管紧张素受体阻断药 angiotensin receptor blockers,既可阻断由ACE生成的Ang，也可阻断由糜蛋白酶生成的Ang所产生的作用；对Ang作用拮抗更完全。 选择性高，不影响激肽系统，不引起咳嗽等不良反应。,特点：,血管紧张素受体阻断药,临床应用 适用于 1.伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者 2.ACEI致咳嗽的高血压患者,血管紧张素受体阻断药 angiotensin receptor blockers,不良反应 偶有腹泻 长期应用可升高血钾，应注意监测血钾及肌酐水平变化。,血管紧张素受体阻断药 angiotensin receptor blockers,禁忌症 妊娠 双侧肾动脉狭窄 高钾血症,血管紧张素受体阻断药 angiotensin receptor blockers,血管紧张素受体(AT1 受体)阻断药,常用药 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦 替米沙坦,ARB的血浆半衰期,Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645 Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S16,0,6,12,18,24,替米沙坦,厄贝沙坦,奥美沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,氯沙坦,依普罗沙坦,血浆半衰期,(,小时,),ARB的表观分布容积,Song, White. Formulary 2001;36:487499,0,100,200,300,400,500,替米沙坦,依普罗沙坦,厄贝沙坦,氯沙坦,缬沙坦,奥美沙坦,坎地沙坦,分布容积,(L),ABR的肾脏清除率,* 替米沙坦经肝脏代谢，应谨慎用于轻中度肝损的患者,1. Song, White. Formulary 2001;36:487499,0,10,20,30,40,50,替米沙坦,依普罗沙坦,缬沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,氯沙坦,奥美沙坦,肾脏排泄率,(%),常用ARB用法用量,主要内容,肾素-血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体阻断药 肾素抑制药：瑞米吉仑,血管紧张素原angiotensinogen,血管紧张素I angiotensin I,RAS,激肽释放酶,ACE（激肽酶II）,缓激肽,失活肽,血管紧张素II Angiotensin II,肾素,糜蛋白酶 chymase,激肽原,（三）肾素抑制药：瑞米吉仑,AT1,AT2,？,效应,谢谢 大家！,后面内容直接删除就行