冠心病肥胖及非肥胖患者血白细胞水平变化及临床意义.doc冠心病肥胖及非肥胖患者血白细胞水平变化及临床意义.doc

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冠心病肥胖及非肥胖患者血白细胞水平变化及临床意义张勇,卢群,鲁敏,宋艳,田刚(西安交通大学医学院第一附属医院心内科,陕西西安710061)摘要目的探讨冠心病肥胖及非肥胖患者白细胞水平变化及其临床意义。方法收集冠心病患者230例,以体质量指数(BMI)≥280KG/M2,或者腰臀比男性>09,女性>085为肥胖标准,分为冠心病肥胖组(N115)和冠心病非肥胖组(N115)。130例体检健康者作为对照组。根据1984年美国心脏病协会规定的冠脉血管图像分段评价标准和GENSINI积分系统对每支血管狭窄程度进行定量分析。比较肥胖组、非肥胖组和对照组血总白细胞计数及其分类水平变化。相关分析及多因素逐步回归分析血总白细胞计数与肥胖指标及血糖、血脂等生化指标的相关性。结果冠心病肥胖患者的血总白细胞计数高于非肥胖患者及对照组(783293)比(700183)、(636172)L;P<005;低密度脂蛋白胆固醇LDLC、载脂蛋白B(APOB)及冠状动脉GENSINI积分也高于非肥胖患者均P<005。肥胖患者载脂蛋白A(APOA)水平低于对照组P<005,但与非肥胖患者无差异(P>005)。冠心病肥胖患者血总白细胞计数与载脂蛋白B呈正相关;非肥胖患者血总白细胞计数与载脂蛋白A呈负相关。结论冠心病肥胖组患者血总白细胞计数高于非肥胖患者。载脂蛋白B水平是影响肥胖患者血总白细胞计数的主要因素;载脂蛋白A水平是影响非肥胖患者血总白细胞计数的主要因素。关键词冠心病;白细胞;肥胖中图分类号文献标识码文章编号10097236(2011)0CHANGESOFWHITEBLOODCELLLEVELSANDITSCLINICALSIGNIFICANCEINOBESEANDNONOBESEPATIENTSWITHCORONARYARTERYDISEASEZHANGYONG,LUQUN,LUMIN,SONGYAN,TIANGANG(DEPARTMENTOFCARDIOLOGY,FIRSTAFFILIATEDHOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,XI’ANJIAOTONGUNIVERSITY,XI’ANSHAANXI710061,CHINA)ABSTRACTAIMTHISSTUDYWASDESIGNEDTOEXAMINETHECHANGEOFWHITEBLOODCELLLEVELSINOBESEANDNONOBESEPATIENTSWITHCORONARYHEARTDISEASECHDANDITSCLINICALSIGNIFICANCEMETHODSTWOHUNDREDANDTHIRTYPATIENTSWITHCHDWEREDIVIDEDINTOTWOGROUPSOBESITYWITHCHDN115,BODYMASSINDEXBMI≥28KG/M2ORWAISTTOHIPRATIONWHR>09MALEOR085>FEMALE,ANDNONOBESITYWITHCHDN115ONEHUNDREDANDTHIRTYCASESASCONTROLGROUPCORONARYLESIONSWEREQUANTITATIVELYASSESSEDACCORDINGTOTHEFRACTIONALIMAGING基金项目国家高技术研究发展计划(863计划)心血管疾病的分子分型与个体化诊疗(NO2006AA02A406)和国家自然科学基金资助项目NO30871042通讯作者田刚,教授,主任医师,主要从事高血压的研究EMAILTIANGANG36YAHOOCOMCN作者简介张勇,博士生EMAILZHANGYONG971292163COMOFCORONARYARTERYEVALUATIONSTANDARDAMERICANHEARTASSOCIATION,1984ANDGENSINISCORINGSYSTEMCOMPARETHECHANGEOFTOTALWHITEBLOODCELLCOUNTANDWHITEBLOODCELLCLASSIFICATIONINOBESEANDNONOBESEPATIENTSWITHCHDTHECORRELATIONOFTOTALWHITEBLOODCELLCOUNTWITHOBESITYINDEXANDBLOODBIOCHEMICALPARAMETERSWEREANALYZEDBYCORRELATIONANALYSISANDMULTIVARIATESTEPWISEREGRESSIONANALYSISRESULTSTOTALWHITEBLOODCELLCOUNTOFOBESITYCORONARYHEARTDISEASEGROUPWASSIGNIFICANTLYHIGHERTHANTHATOFNONOBESITYCORONARYHEARTDISEASEGROUPANDCONTOLGROUP(783293)比(700183)、(636172)L;ALLP<005;THELEVELSOFLOWDENSITYLIPOPROTEINLDLC,APOLIPOPROTEINBAPOBANDGENSINISCOREWEREALSOSIGINIFICANTLYHIGHERINOBESITYGROUPTHANNONOBSITYGROUPALLP<005THELEVELSOFAPOLIPOPROTEINAAPOAWERESIGINIFICANTLYLOWERINOBESITYGROUPTHANCONTROLGROUPP<005,BUTTHEREARENODIFFERENCEOFAPOABETEENOBESITYGROUPANDNONOBESITYGROUPP>005INOBESITYGROUP,TOTALWHITEBLOODCELLCOUNTPOSITIVELYCORRELATEDWITHAPOB;INNONOBESITYGROUP,TOTALWHITEBLOODCELLCOUNTNEGATIVELYCORRELATEDWITHAPOACONCLUSIONTHECOUNTOFTOTALWHITEBLOODCELLSINOBESITYPATIENTSWITHCORONARYHEARTDISEASEWASHIGHERTHANTHATINNONOBESITYCORONARYHEARTDISEASEPATIENTSINOBESITYGROUP,APOBWASTHEMAJORFACTORFORTOTALWHITEBLOODCELLSHOWEVERINONOOBESITYGROUPITWASAPOAKEYWORDSCORONARYHEARTDISEASE;LEUKOCYTES;OBESITY目前认为,冠脉事件发生随着腹型肥胖的加重而明显升高1。肥胖致冠心病的确切机制尚不十分明了。临床上冠心病合并肥胖症患者往往伴随有机体炎症状态的升高及脂质代谢的紊乱。血白细胞计数作为一种非特异性炎症标志物,可以反映机体的炎症状态,有研究表明,血白细胞计数的改变和心血管疾病密切相关2、3。因此,我们探讨冠心病肥胖症及非肥胖症患者血白细胞计数变化与代谢指标的相关性及其临床意义。1对象和方法11对象选取2008年8月至2010年8月在西安交通大学第一附属医院心内科住院并通过选择性冠状动脉造影确诊的冠心病患者230例,年龄33~76(5941850)岁。其中肥胖者115例N115,非肥胖者115例N115。参照美国心脏病学会/美国心脏病协会(ACC/AHA)冠心病诊断标准,并行冠状动脉造影术显示至少有1支冠状动脉狭窄程度≥70。以体质量指数(BODYMASSINDEX,BMI)185~239KG/M2为正常,240~279KG/M2超重,≥280KG/M2为肥胖标准,或腰臀比男性>09,女性>085为腹型肥胖。130例体检健康者作为对照组,年龄(5876866)岁,BMI≤25KG/M2且腰臀比男性≤090,女性≤085,并经冠状动脉造影术排除冠心病。并排除高血压、糖尿病和血脂异常等。所有入选者均排除急慢性心力衰竭、急性脑出血或脑卒中、严重的肝肾疾病、慢性消耗性疾病、甲状腺功能异常、恶性肿瘤等。各组间年龄、性别比差异无统计学意义,具有可比性。研究方法入选患者于入院次日清晨空腹采静脉血。用静脉血涂片染色油镜检查测定白细胞计数和分类。乳胶凝集比浊法检测高敏C反应蛋白HIGHSENSITIVITYCREACTIVEPROTEIN,HSCRP。酶法检测总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇HIGHDENSITYLIPOPROTEINCHOLESTEROL,HDLC、低密度脂蛋白胆固醇LOWDENSITYLIPOPROTEINCHOLESTEROL,LDLC、空腹血糖。根据1984年美国心脏病协会规定的冠脉血管图像分段评价标准和GENSINI积分系统对每支血管狭窄程度进行定量分析狭窄<25为1分,25~50为2分,50~75为4分,75~90为8分,90~99为16分,100闭塞为32分。不同节段冠状动脉评分系数左主干病变得分5,左前降支近段25,中段得分15,远段得分1,第1对角支1,第2对角支05,左回旋支近段25,远段和后降支均1,后侧支05,右冠状动脉近段、中段及远段和后降支均1。每例患者冠状动脉病变程度最终积分为各分支积分之和。12统计学方法所有数据采用SPSS115统计软件处理,计量数据以均数标准差XS表示。组间比较采用采用单因素方差分析检验(组间两两比较采用LSDT检验)。应用EXPLORE进行正态性检验,非正态分布经过对数转换符合正态分布后再进行单因素方差分析检验。计数资料比较采用卡方检验。变量两两相关分析采用PEARSON相关检验,多项因素与血白细胞计数之间的相关性分析采用多元逐步线性回归分析。多因素LOGISTIC回归分析血总白细胞计数对于冠心病的危险性。以P<005为差异有统计学意义。2结果21一般资料见表1。表1肥胖患者与非肥胖患者一般资料(XS)组别对照组肥胖组非肥胖组例数(男/女)130(85/45)115(80/35)115(77/38)年龄(岁)587686615850834160518557BMIKG/M22255143A29641852282074A腰臀比085003A096007078004A白细胞109/L636172AB783293700183A淋巴细胞109/L175058192068176071嗜酸粒细胞109/L092042093044094046单核细胞109/L041016053025047025中性粒细胞109/L409153529275469181嗜碱粒细胞109/L010010100101001LGHSCRPMG/L037009AB076042069044总胆固醇MMOL/L408072418083415116三酰甘油MMOL/L117038196119150064HDLCMMOL/L133036102023111026LDLCMMOL/L233058260070252092APOAMMOL/L133023AB100018100022APOBMMOL/L068019AB087025079027AGENSINI积分的对数165037148035A收缩压(MMHG)12137613211541274165舒张压(MMHG)79060815106794111空腹血糖483083A594315524120AACS(N/)101/8889/77ABMI体质量指数;;LDLC低密度脂蛋白胆固醇;HDLC高密度脂蛋白胆固醇;APOA载脂蛋白A;APOB载脂蛋白B。LGHSCRP高敏C反应蛋白的对数。ACS急性冠脉综合征。与肥胖组比较,AP005;与非肥胖组比较,BP005。冠心病组患者血总白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、甘油三酯、超敏C反应蛋白均高于健康对照组(均P<005);高密度脂蛋白、载脂蛋白A均低于健康对照组(均P<005);淋巴细胞计数、嗜酸粒细胞计数、嗜碱粒细胞计数、总胆固醇、收缩压、舒张压两组均无显著差异(均P>005)。冠心病肥胖组患者BMI、腰臀比、总白细胞计数、HSCRP、三酰甘油、载脂蛋白B、总胆固醇、LDLC、ACS构成比及GENSINI积分均较非肥胖患者高均P005;高密度脂蛋白低于非肥胖组(均P<005)。冠心病肥胖组与非肥胖组的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、嗜碱性粒细胞计数、嗜碱粒细胞计数、载脂蛋白A、空腹血糖均无明显差异(均P>005)。22相关性分析(表2、图1、2)冠心病肥胖组患者总白细胞计数与载脂蛋白B呈正相关。冠心病非肥胖组患者总白细胞计数与载脂蛋白A呈负相关(表2、图1、图2)。表2冠心病总白细胞计数与相关变量的相关性分析指标肥胖组非肥胖组R值P值R值P值APOB0242000300910035APOA0317004801980002总胆固醇0150003404390003HDLC0053000701510120LDLC0184012100980315三酰甘油0228001902170013空腹血糖01090043040290006GENSINI积分0525000103470001腰臀比0321000202890004请补充图1图1冠心病肥胖组血总白细胞与载脂蛋白B相关散点图(N115)请补充图2图2冠心病非肥胖组血总白细胞与载脂蛋白A相关散点图(N115)23多因素逐步回归分析校正性别、年龄、收缩压、舒张压、吸烟史、高血压病史、糖尿病史等相关危险因素后,冠心病肥胖组以血总白细胞计数为因变量,载脂蛋白B为自变量,进行多元逐步回归分析(入选010,剔除015),结果表明总白细胞计数与载脂蛋白B相关(表3)。冠心病非肥胖组以血总白细胞计数为因变量,载脂蛋白A为自变量,进行多元逐步回归分析(入选010,剔除015),结果表明总白细胞计数与载脂蛋白A相关见表4。表3冠心病肥胖组总白细胞计数与各变量多因素逐步回归分析入选变量偏回归系数标准误标准化偏回归系数T值P值常数项3694280613160193载脂蛋白B28431386024320520044表4冠心病非肥胖组总白细胞计数与各变量多因素逐步回归分析入选变量偏回归系数标准误标准化偏回归系数T值P值常数项10675162765600000载脂蛋白A1663083301991997004924多因素LOGISTIC回归见表5,表6校正性别、年龄、收缩压、舒张压、吸烟史、高血压病史、糖尿病史等相关危险因素后,以冠心病为因变量,总白细胞计数为自变量,进行多因素LOGISTIC回归分析(入选010,剔除015),结果示白细胞计数均进入回归方程(表5,表6)。表5冠心病肥胖症组与对照组多因素LOGISTIC回归入选变量回归系数标准误P值0R值950R值可信区间常数项1335149203710263白细胞031801020002137411261678表6冠心病非肥胖症组与对照组多因素LOGISTIC回归入选变量回归系数标准误P值0R值950R值可信区间常数项4738130400000009白细胞0243008200031275108614973讨论肥胖人群容易患冠心病和2型糖尿病是临床常见的现象,但确切的发生机理不明。近年研究显示,激活人体固有免疫系统自然免疫,导致机体出现慢性、亚临床性的炎症过程是发生动脉粥样硬化的重要机制,肥胖、冠心病和2型糖尿病均为慢性炎症性疾病。这种炎症包括发生在脂肪组织的局部炎症,以及全身的系统炎症,其特征是激活炎症信号通路、产生炎症因子和增加急性期反应产物。FRAMINGHAM心脏研究对男性2252名和女性2818名进行了为期26年的随访观察发现,冠心病发病率随肥胖指标的增加而增加,50岁以下的肥胖男性冠心病发病率是非肥胖者的2倍,女性为214倍。肥胖激活慢性炎症过程的原因和机制目前还不是很清楚,现有的证据显示扩张的脂肪细胞自身可能触发了炎症过程。其中一个可能的机制是内质网应激激活了炎症过程。研究表明,白细胞在人类脂纹中以及动脉粥样硬化疾病的早期阶段即被发现4。总白细胞计数与动脉弹性密切相关,总白细胞计数升高,动脉弹性下降2。本研究发现,冠心病肥胖症组血总白细胞计数高于非肥胖症组,相关分析示表明冠心病肥胖症组总白细胞计数与载脂蛋白B呈正相关,冠心病非肥胖症组总白细胞计数与载脂蛋白A呈负相关。载脂蛋白B是低密度脂蛋白颗粒的主要载脂蛋白,但血浆中的低密度脂蛋白与载脂蛋白B浓度并非一直保持一致,如果低密度脂蛋白C(LDLC)正常或偏低,高水平载脂蛋白B(APOB)则可能表示最易导致动脉粥样硬化小而重的低密度脂蛋白(SDLDI)数量增加,更容易引起氧化并加重炎症反应和斑块生长5。而极低密度脂蛋白(VLDL)和中间密度脂蛋白(IDL)等包含APOB的大颗粒则能抑制纤溶系统和刺激炎症反应及产生细胞因子。本研究同时发现冠心病肥胖症组载脂蛋白B浓度高于冠心病非肥胖症组。通过以上途径,可引起机体炎症状态的加重,从而引起冠心病肥胖症组总白细胞计数较冠心病非肥胖症组升高。载脂蛋白A是高密度脂蛋白颗粒的主要载脂蛋白,高密度脂蛋白和载脂蛋白AⅠ可以从骨髓动员内皮前体细胞(EPCS),抑制内皮凋亡,促进EPCS分化为内皮细胞(ECS),从而保持内皮功能的完整,而内皮功能异常可以引起内皮异常分泌许多促炎因子,譬如细胞粘附分子、细胞因子等,引起炎症反应6。高密度脂蛋白和载脂蛋白A可以通过此途径抑制炎症反应。高密度脂蛋白可通过直接作用和间接作用抑制氧化反应。直接作用氧化产物可以从低密度脂蛋白转移到高密度脂蛋白,并且已经证实循环中的高密度脂蛋白可以聚集氧化磷脂、氢过氧化物等7;间接作用氧化磷脂及氧化物可以被高密度脂蛋白酶降解或者是运送到肝脏中分解。载脂蛋白AⅠ可以通过其蛋氨酸残基减少胆固醇酯氢过氧化物和磷酸卵磷脂氢过氧化物。实验表明,只含有载脂蛋白AⅠ和1软磷脂2油酰磷酸卵磷脂的重组高密度脂蛋白和完整的高密度脂蛋白具有同样的抗氧化作用,这说明载脂蛋白AⅠ具有独立的抗氧化作用8。实验证实,载脂蛋白AⅠ具有抗氧化、抗炎作用9、10、11、12。本研究多因素LOGISTIC回归分析,总白细胞计数与冠心病正相关,总白细胞计数升高是冠心病的危险因素之一。冠心病肥胖组急性冠脉综合症构成比较非肥胖组明显增高与文献报道一致。其可能机制为肥胖患者高炎症状态导致的冠状动脉粥样硬化斑块不稳定。白细胞通过释放超氧化物基团、蛋白水解酶、花生四烯酸代谢产物导致斑块易破裂,并且当白细胞被激活时,它会和血小板一起聚集,导致微血管堵塞,加重心肌缺血。激活的白细胞粘附于血管内皮的倾向性增加,并且容易透过内膜;活化的白细胞可释放多种水解酶、细胞因子、生长因子、氧自由基,导致血管的进一步损害;各种促炎细胞因子,譬如白细胞介素6、肿瘤坏死因子通过影响一氧化氮及内皮素的释放,在调节动脉血管的弹性中起重要作用并且这些炎症因子和白细胞共同存在于内皮下,这个炎症过程可能导致了动脉血管内皮功能失调;动脉粥样硬化斑块以淋巴细胞单核细胞、巨噬细胞为特点,这些细胞从血管表面进入大血管和中等血管内皮细胞下,如果循环中的白细胞成分和斑块中的白细胞成分一致,单核细胞随即升高,而单核细胞是泡沫细胞的来源在泡沫细胞的形成中起着重要的作用。本研究结果提示冠心病肥胖组患者血总白细胞计数高于非肥胖患者。载脂蛋白B水平是影响肥胖患者血总白细胞计数的主要因素;载脂蛋白A水平是影响非肥胖患者血总白细胞计数的主要因素。但是本研究为回顾性研究,病例数较少,且无法排除潜在的感染性疾病。故今后的研究有待于扩大样本量从临床与基础研究等多方面进一步探讨炎症与冠心病的关系。参考文献1EKBLOMBE,HELLENIUSML,EKBLOMO,ETALFITNESSANDABDOMINALOBESITYAREINDEPENDENTLYASSOCIATEDWITHCARDIOVASCULARRISKJJINTERNMED,2009,26665475572YONGJAELEE,JIWONLEE,JONGKOOKIM,JUNGHYUNLEE,JINHYUNKIM,KILYOUNGKWON,HYEREELEE,DUKCHULLEE,JAEYONGSHIMELEVATEDWHITEBLOODCELLCOUNTISASSOCIATEDWITHARTERIALSTIFFNESSJNUTRITION,METABOLISMCARDIOVASCULARDISEASES,2009,19373LEEJW,LEEHR,SHIMJY,IMJA,KIMSH,CHOIH,ETALVISCERALLYOBESEWOMENWITHNORMALBODYWEIGHTHAVEGREATERBRACHIALANKLEPULSEWAVEVELOCITYTHANNONVISCERALLYOBESEWOMENWITHEXCESSIVEBODYWEIGHTJCLINENDOCRINOL,2007,6657284STOLLG,BENDSZUSMINFLAMMATIONANDATHEROSCLEROSISNOVELINSIGHTSINTOPLAQUEFORMATIONANDDESTABILIZATIONJSTROKE,2006;37192319325BARTERPJ,BALLANTYNECM,CARMENAR,ETA1.APOBVERSUSCHOLESTEROLINESTIMATINGCARDIOVASCULARRISKANDINGUIDINGTHERAPYREPORTOFTHETHIRTYPERSON/TENCOUNTRYPANELJ.JINTERNMED,2006,25932472586QIANZHANG,LINGLIU,XIAOYANZHENGPROTECTIVEROLESOFHDL,APOAIANDMIMETICPEPTIDEONENDOTHELIALFUNCTIONTHROUGHENDOTHELIALCELLSANDENDOTHELIALPROGENITORCELLSJINTERNATIONALJOURNALOFCARDIOLOGY,2009,1332862927PROUDFOOTJM,BARDENAE,LOKEWM,CROFTKD,PUDDEYIB,MORITAHDLISTHEMAJORLIPOPROTEINCARRIEROFPLASMAF2ISOPROSTANESJLIPIDRES,2009;50716228ZERRADSAADIA,THERONDP,CHANTEPIES,ETALHDL3MEDIATEDINACTIVATIONOFLDLASSOCIATEDPHOSPHOLIPIDHYDROPEROXIDESISDETERMINEDBYTHEREDOXSTATUSOFAPOLIPOPROTEINAIANDHDLPARTICLESURFACELIPIDRIGIDITYRELEVANCETOINFLAMMATIONANDATHEROGENESISJARTERIOSCLERTHROMBVASCBIOL,2009,292169759GETZGS,WOOLGD,REARDONCAAPOPROTEINAIMIMETICPEPTIDESANDTHEIRPOTENTIALANTIATHEROGENICMECHANISMSOFACTIONJCURROPILIPIDOL,2009,20171510SMITHJDETALAPOLIPOPROTEINAIANDITSMIMETICSFORTHETREATMENTOFATHEROSCLEROSISJCURRENT0PINIONININVESTIGATIONNLDRUGS,2010,11998999611SCHAEFEREJETALMARKEDHDLDEFICIENCYANDPREMATURECORONARYHEARTDISEASEJCURRENT0PINIONINLIPIDOLOGY,2010,21428929712FRISHMANWHETALAPOLIPOPROTEINAIMIMETICPEPTIDESAPOTENTIALNEWTHERAPYFORTHEPREVENTIONOFAT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