儿童白血病大剂量甲氨蝶呤不同时间解救安全性分析

中图分类号 密级儿童白血病大剂量甲氨蝶呤不同时间解救安全性分析THE ANALYSI S OF SAFETY IN DIFFERENT BEGINNINGRESCUI之E TIME OF HIGHDOSE M匣THOTREXATETREATMENT FOR CHILDRENTH ACUTELYMPHOBLASTIC LEUKEMIA计：学位论文：35页表 格： 6个插 图：0幅韩恰波指导教师：刘伶主任医师申请学位级别：硕士学位培养单位：大连医科大学及大连市儿童医院学科(专业)：儿科学完成时间：-O-三年五月答辩委员会主席：独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名： 韩怡牝签字日期：丛年兰月鲨日关于学位论文使用授权的说明本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于(请在以下相应方框内打)：1保密口，在一年解密后适用本授权书。2不保密西。日期：加f3年掣月旦髟日日期：铆多年月2r日彼，喇膨f转勺，名名签签者师作导目 录一、摘要ID aPOIPODID0lip QDIDID1(一)中文摘要1(二)英文摘要3二、正文5(一)前言5(一)月IJ舌”，(二)资料和方法71病例选择72大剂量甲氨蝶呤治疗方法73联合用药74血浆甲氨蝶呤浓度监测85亚叶酸钙解救方法86观察方法97统计学方法10(三)结果101甲氨蝶呤血浆浓度102亚叶酸钙解救103大剂量甲氨蝶呤的毒副反应11(四)讨论1 2(五)结论19(六)参考文献20三、文献综述D OO O D D O mt 0 0D 0 00 GIIOlib gD aD Q00IDI-IbOIIPO 0DOI DID22(一)综述22(二)参考文献30四、附录34五、致谢35大连医科大学硕士学位论文儿童白血病大剂量甲氨蝶呤不同时间解救安全性分析硕士生姓名：韩怡波指导教师：刘 伶 主任医师专业名称：儿科学摘要目的：大剂量甲氨蝶呤(highdose methotrexate，HDMTX)治疗是儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)髓外预防(也称作庇护所治疗)及强化治疗的重要方案，但HDMTX的毒性反应需要亚叶酸钙(calciumfolinate，CF)解救，而CF在解救甲氨蝶呤的毒性作用同时也对其抗白血病作用有影响，目前在儿童ALL治疗领域并无CF解救时间及剂量的“金标准”。我们发现stJude儿童研究医院的XV方案与国内的方案不同，它试图减少HDMTX治疗中CF解救次数及解救剂量以确保HDMTX更佳的抗白血病细胞的作用。本文对比分析不同的HDMTX解救时间，旨在寻求儿童ALL治疗中更加有效而又安全的HDMTX治疗方案。方法：2006年9月至2013年4月，27例于大连儿童医院接受liDMTX治疗的急性淋巴细胞白血病患儿，发病年龄29岁至16岁，男性1 9例，女性8例，共86例次HDMTX(59m2)治疗，全部HDMTX治疗在治疗开始前l天及化疗开始后水化碱化至甲氨蝶呤血浆药物浓度O19molL，全部甲氨蝶呤药量24小时静脉输注，并分别监测甲氨蝶呤血浆药物浓度，A组甲氨蝶呤治疗开始后第36小时亚叶酸钙解救，56例次，B组甲氨蝶呤治疗开始后第42小时亚叶酸钙解救，30例次，两组均每6小时使用1次亚叶酸钙，直至甲氨蝶呤血浆药物浓度019molL停止解救。观察023小时，42小时，66小时等不同时间点甲氨蝶呤血浆药物浓度、CF解救次数、CF总用量及化疗开始后1至7天发生的骨髓抑制、肝功能异常、口腔肛门黏膜损害、胃肠粘膜反应、皮疹及继发感染等甲氨蝶呤毒副反应，不良反应根据北京协和医院抗癌药物毒性反应分度表分为I度至度。所有数据分析由SPSSl30完成。结果：1两种方案的甲氨蝶呤42小时及时66小时血浆药物浓度无统计学差异(尸大连医科大学硕士学位论文值O05)。2两种方案CF补充解救次数及(CF总剂量甲氨蝶呤总剂量)比值无统计学差异。3甲氨蝶呤毒副反应以骨髓抑制(8372)、肝功能异常(4884)、胃肠道反应(2093)、口腔肛门黏膜损害(1744)最为常见。436小时CF解救与42小时解救的毒副作用对比无明显差异，所比较的骨髓抑制(P值0062)、口腔肛门黏膜损害(尸值0372)、胃肠道反应(尸值0442)、肝功能异常(P值O386)、皮疹(尸值0540)、感染(尸值0236)6个方面P值均005，无统计学差异。结论1HDMTX(Sgm2)治疗42小时开始CF解救与36小时开始CF解救的安全性相同。2从42小时开始CF解救甲氨蝶呤可减少CF使用次数。3延迟6小时开始CF解救HDMTX时间，从理论上可以增加HDMTX抗白血病作用，可以安全地应用于临床。关键词：亚叶酸钙大剂量甲氨蝶呤儿童急性淋巴细胞白血病2大连医科大学硕士学位论文THE ANALYSIS 0F SAFETY IN DIFFERENTBEGINNlNG RE SCURE TIME oF HIGHDOSEMETHOTREXATE TREATMENT FOR CHILDREN WITHACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIAMaster degree candidate：Han Yi boSupervisor：Professor Liu LingMajor：PediatricABSTRACTObjective：Highdose methotrexate(HD-MTX)chemotherapy play an importantrole in both shelter treatment and systemic intensive treatment for the children withacute lymphoblastic leukemia(ALL)However,related toxicity occurs in many organswhich may cause interruption of treatment，morbidity,and mortalityThe calciumfolinate(CF,also leucovorin)was adminstered by severaltime injections for the rescureof HD-MTX toxicityBut its known that the administration of CF would weaken theanti1eukemia effect of MTXIn fact，there is no“goldstandardabout the rescuetime and doses of CE Lately we found HDMTX rescue in StJude ChildrenS ResearchHospital XV protocols that different from all domestic protocolsXV protocols try todecrease the rescure times and the total rescure doses in HD-MTX rescue，ensureHD-MTX effect perfectly in anti-leukemia therapyThe safety of different rescure timeof HD-MTX have been evaluated in this study in order to confirm which HD-MTXrescue regimen be more efficient and secure applied in children with acutelymphoblastic leukemiaMethods：From September 2006 to April 201 3，of 27 pediatric patients with acutelymphoblastic leukemia who treated in Dalian Children Hospital，the age of diagnosis29 year01d to 1 6 year-old，86 HD-MTX(59m2)courses were evaluatedAll of tlleHD-MTX therapy had a pre-hydration and alkalinization from 1 day before thechemotherapy,and did continue hydration and alkalinization from the therapy beginningto the MTX plasma concentrationO1 grnolLThe whole dose of the MTX wasadministrated by intravenous infusion in 24 hoursAnd then did to monitor MTXplasma concentrationThe Team A would rescured by CF which began at 3 6 hour,total56 cases；and the Team B would rescured at 42 hour,total 30 casesRescure each 6大连医科大学硕士学位论文hours from beginning，and stopped when the MTX plasma concentrationO1tmolLTo observe the O MTX plasma concentrations at 23 hour,42 hour,and 66 hour；times dose of CF administration；whole dose of CF；andthe adverse andtoxicity effects occurred at day 1 to day 7 after therapy,which included the bonemarrow suppression，liver function abnormal，gastrointestinal symptoms，the mucosaldamage of the mouth and the anUS，the erythra and the subsquent infection aftermyelo-suppression，all of the effects had been indexed to grade I to IV by the tableof common terminology criteria for adverse events of anti-cancer drugs by the PekingUnion Medical College HospitalThe data analysis was completed by SPSS 1 30Result：1There is no difference in statistical in the MTX plasma concentration at 42 hourf尸=01 86)and 66 hour(e=-0278)for the 2 teams2There is no statistical difference in the extra CF rescure times，and in the ratioof the total CF dosage and the total MTX dosage3The most toxicity and adverse effects in this study were the myelo-suppression(8372)，liver function abnormal(4884)，gastrointestinal symptoms(2093)andthe mucosal damage of the mouth and the anus(1 744)4There is no statistical difference(胗005)in the toxicity and adverse effectsbetween the both teams，which included bo