药物作用的物质基础

Modern Medicinal Chemistry,Tel:,现代药物化学主要内容,1药物作用生物学基础2药物的代谢3药物分子设计及定量构效关系4生物技术在药物研发的应用5作用于离子通道药物6化疗药物7酶抑制剂,主要参考书,高等药物化学选论 （化学工业出版社)生物制药技术 (中国轻工业出版社)药物设计学，仇缀百主编，高等教育出版社，2003年Computer- Assisted Drug Design（科学出版社）,本节主要内容,受体的分类、结构细胞信息物质的转导药物作用机制相关学说,药物按作用方式可分为： 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。特异性结构药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，包括立体空间上互补，电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用引起受体生物大分子构象的改变。,受体的概念,受体（receptor）是细胞表面或细胞内能特异性地与配体结合并导致细胞生物反应的一种大分子物质。能与受体有效结合，导致细胞反应的物质称为配体（ligand)。,受体与配体间的作用主要特征,特异性；饱和性；高度的亲和力。,根据细胞定位,一、受体的分类、一般结构与功能,存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单个跨膜螺旋受体。,（一）膜受体,离子通道型受体（ion-channel receptor）,这类受体本身是离子通道，与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关，影响离子的通透性，激发细胞内信号转导。某些神经递质的受体属于这类。,作用机制,离子通道型受体的三种构象,G蛋白偶联型受体的结构,又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体,受体结构的特点,胞外区为配体结合部位。,受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋，高度疏水。,受体结构的特点,受体的N端可有不同的糖基化。,胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。,受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基， 对维持受体的结构起到关键作用。,受体结构的特点,C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能受体、肾上腺素能受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。,受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白-视紫红质抑制蛋白结合 ，使受体不能再活化G蛋白而失活。,此类受体的信息转导可归纳为,蛋白的类型,G蛋白参与跨膜信息传递的机制, Gs蛋白激活Ac(腺苷酸环化酶)，升高cAMP(环-磷酸腺苷) Gi蛋白抑制Ac、降低cAMP Gt蛋白调节视网膜cGMP-磷酸二脂酶(PDE)的活性，Gt蛋白的亚基作用cGMP-PDE，使cGMP分解，引起视觉细胞兴奋 Gq/G11蛋白调节PLC(磷脂酶 )，升高DAG(二酰甘油 )和IP3 (三磷酸肌醇 ) G12蛋白调节离子通道(Ca2+, K+,等)，使其开放 Ras蛋白:小分子量G蛋白，不与受体偶联，也具有结合GTP/GDP能力,Ras基因,Ras基因，是一种原癌基因，是正常细胞中高度保守的“细胞基因”。它由逆转录病毒活化后可以转化成有致癌能力的癌基因.它能与GTP结合。也具有GTP酶活性,水解GTP。P21与GTP结合后,可激活PLC,促进磷酸肌醇脂代谢，生成IP3和DAG。故有人认为P21也属于一种G蛋白(小分子G蛋白)它主要在介导细胞生长因子，调控细胞增殖中发挥作用,参与多种肿瘤的形成与发展 .,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶（TPK,tyrosine protein kinase)活性，既可导致受体自身磷酸化,又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化，如胰岛素受体IGF-R 表皮生长因子受体(EGF-R)。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联并激活下游非受体型TPK，而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,3. 单个跨膜螺旋受体,当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,自身磷酸化,单次跨膜受体信号转导的蛋白分子,(1)蛋白激酶：蛋白激酶是根据底物中氨基酸残基的特异性而不是根据底物蛋白的特异性来分类的。,MAP激酶(Mitogen Activated Protein Kinase, MAPK),MAPK属于蛋白丝/苏氨酸激酶，是接受膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。在未受刺激的细胞内，MAPK为静止型，当其接收上游分子MAPKK(MAp Kinase Kinase)的磷酸化调控信号后，MAPK中相邻的苏氨酸和酪氨酸均被磷酸化，从而成为活化形式的MAPK。,MAPK被激活以后，转移至细胞核内。在核内，它可以使一些转录因子发生磷酸化从而改变胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。目前已经知道，MAPK参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，它具有关键性作用。, 受体的结构,（二）胞内受体位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。,高度可变区,位于N端，具有转录激活功能,DNA结合区,含有两个锌指结构,激素结合区,位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录,铰链区,核受体结构示意图, 相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等, 功能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,（1） 甾类激素受体：包括皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受体。 （2） 非甾类激素受体：有甲状腺激素受体、维A酸受体、维生素D3受体及前列腺素受体。 （3） 孤儿受体：是一类目前还没找到相应内源性配体的受体。,P盒,D盒,(2) 甾类激素受体的分子结构特点,在激素结合区还有一段由8个氨基酸残基组成的核定位信号（nuclear localization signal，NLS）。,(3) 非甾类激素受体和孤儿受体的特点：,受体DNA结合区的两个锌指结构后面还有一段称为羧基端延伸区（carboxy terminal extension，CTE）的氨基酸残基序列。孤儿受体不需要配体也能起作用。,细胞信息转导物质,一、细胞间信息物质,定义 是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。,蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因 子、胰岛素等）氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）脂酸衍生物（如前列腺素）气体（如一氧化氮、一氧化碳）等,分 类-化学结构和性质,（一）神经递质,又称突触分泌信号,特点由神经元细胞分泌；（神经元突触前膜释放）通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。,例如： 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,分 类-细胞的分泌方式,（二） 内分泌激素(又称内分泌信号),特点：由特殊分化的内分泌细胞分泌 ；通过血液循环到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。,例如 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,（三）局部化学介质（又称旁分泌信号),特点：由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。,例如 生长因子、前列腺素等。,（四）气体信号,例如* NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸 的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO,其他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号,有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,1.神经传递,2.内分泌,3.旁分泌,4.气体分子（扩散）,图15-1,细胞外信息物质影响细胞功能的途径,细胞内信息物质,第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,组成,第二信使,第三信使,负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因的编码蛋白质 。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,cAMP的产生：细胞内浓度:106mol/L,AC,PDE,cAMP,ATP,5-AMP,cGMP的产生,GC,PDE,cGMP,GTP,5-GMP,：,IP3和DAG的产生,受体的调节机制,1.受体失活(receptor inactivation) 通过化学修饰或改变受体，如磷酸化，使受体与下游蛋白隔离。2.受体隐蔽（receptor sequestration）暂时将受体移到细胞内部。,3.受体向下调节（receptor down-regulation）通过内吞作用，将受体转移到溶酶体中降解。4.受体向上调节（receptor up-regulation）受体合成增加。,* 家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷,* 非胰岛素依赖型糖尿病： 胰岛素受体减少或功能障碍,* 其他: 如霍乱和白日咳的发病与G蛋白的异常有关,信息转导与疾病,家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传病, 属受体异常性疾病（receptor-based disease），因受体的数量、结构或调节功能异常，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的异常。,亲和力和内在活性学说,D+R DR EEmax=RT=R+DRE=Emax D/KD+D=Emax (100% 0)E=k3 DRk3=1 完全激动剂k3部分激动剂k3竞争拮抗剂,铰链学说,非特异结合：主