糖尿病药物治疗进展

糖尿病的药物治疗,90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足,糖尿病分型：四种类型,2% 妊娠中发生,23% 继发性,5% 细胞破坏,2 型,1 型,特异型,妊娠期,基因易感性 环境,糖耐量正常,糖耐量递减,糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌受损,第一时相胰岛素反应缺失胰岛素脉冲分泌受损,细胞衰减期,细胞衰竭期,Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus” in Joslins Diabetes Mellitus (2005),2型糖尿病的两大发病机制,糖尿病发生的影响因素,肝糖输出和,周边组织利用糖能力,胰岛素分泌功能不全,胰岛素分泌 ,组织对胰岛素反应 ,高血糖血症,1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯,糖毒性,FFA ,脂毒性,糖尿病视网膜病变,成人失明的首要原因1,2,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和卒中率增加24倍5,糖尿病神经病变,非外伤性远端截肢的首要原因7,8,80%的糖尿病患者死于心血管事件6,高血糖对全身各个器官的影响,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.,胰岛素抵抗和心血管危险性,J.Diabetes Complications 1998； 2：110,2型糖尿病的发生及进展:,确诊： 三条标准,空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次OGTT 2小时血糖11.1mmol/L,调节异常（IGR）： 糖尿病前期（prediabetes),空腹血糖异常（IFG）：5.66.9mmol/L糖耐量减低（IGT）： OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L,评估病情：HbA1c和FA,糖化血红蛋白（HbA1c）6%（反映近2-3个月中血糖情况）糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L(可反映近1-4周中血糖情况，与HbA1c相平行，1、2型DM均增高，尤以1型为高),其它化验：,胰岛素测定： 1型DM降低；增高提示有胰岛素抵抗。胰岛素释放试验：葡萄糖耐量同时测定胰岛素水平，如胰岛素水平无明显上升或降低提示细胞功能低下C肽测定：反映细胞分泌功能,2型糖尿病治疗目的：医生的考虑,超越血糖 全面关怀,改善细胞功能，延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,治疗： 血糖目标水平,一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L糖化血红蛋白 6.5% 7.5%,治疗： 其他目标水平,血压 130/80mmHg体重指数 25总胆固醇 4.5mmol/LLDL-C 2.5mmol/LHDL-C 1.1mmol/L,糖尿病的药物治疗,治疗糖尿病的药物分类,口服降糖药,胰岛素,分类,一、口服降糖药的应用原则,掌握适应症,从小剂量开始,合理联合用药,兼顾其它治疗,考虑相互作用,1型糖尿病,2型糖尿病肥胖者,2型糖尿病消瘦者,应用原则,二、口服降糖药物的分类,分类,胰岛素促泌剂,胰岛素增敏剂,葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-IV抑制剂,肠促胰岛素类似物,胰岛素促泌剂,作用机制,适应症,禁忌症,不良反应,选用原则,药物的失效,磺脲类降糖药,常用的磺脲类降糖药介绍,格列本脲,格列吡嗪,格列喹酮,格列美脲,常用的磺脲类,格列齐特,非磺脲类降糖药,格列奈类药物,瑞格列奈,那格列奈,胰岛素增敏剂,胰岛素增敏剂,二甲双胍,噻唑烷二酮类,吡格列酮,罗格列酮,-糖苷酶抑制剂,阿卡波糖,米格列醇,新药介绍,DPP-IV抑制剂,肠促胰岛素类似物,即将上市的新药,胰岛素制剂的分类：,分 类,按来源,按纯度,按起作用和维持作用时间,临床常用胰岛素制剂,超短效,短效,中效,预混,长效,甘精,常用胰岛素,胰岛素使用的适应症,非酮症高渗昏迷,乳酸性酸中毒,酮症酸中毒昏迷,严重感染、创伤、大手术,急性心肌梗死脑血管意外,糖尿病肾病,糖尿病视网膜病变,肝、肾功能不全,妊 娠糖尿病,口服降糖药物失效,难以分型且消瘦者,需服用肾上腺皮质激素或腺垂体激素治疗的疾病,胰岛素治疗的并发症和副作用,并发症和副作用,局部反应,全身反应,胰岛素抗药性,低血糖,过敏反应,胰岛素性水肿,屈光失常,注射部位红肿皮下硬结,皮下脂肪萎缩,皮下脂肪纤维化增生,常用的降糖药,2型糖尿病的药物治疗策略,2型糖尿病肥胖者,2型糖尿病非肥胖者,二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,联合2-3口服药物，或加用胰岛素促泌剂,多剂量胰岛素,睡前加用中效胰岛素,+ 二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂,口服药物 + 多剂量胰岛素,调整胰岛素促泌剂剂量,调整胰岛素促泌剂剂量,葡萄糖,葡萄糖,葡糖激酶,磷酸化,结合位点,磺脲类结合位点,胰岛素,内流,ATP敏感K通道,K通道关闭,高尔基体,比,葡萄糖代谢和磺脲类作用于K-ATP通道刺激胰岛素分泌,GLUT2,去极化,KATP,+,140 Kd,65Kd,磺脲类受体示意图,ATP 结合位点,Kir 6.2,SUR 1,SUR,Kir 6.2,-细胞钾通道,4个 SUR-Kir 单位构成了 K+ 通道,SUR,Kir 6.2,-细胞钾通道,4个 SUR-Kir 单位构成了 K+ 通道,磺脲类药物受体存在的部位,From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰岛细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧状态下开放,作用,胰岛素分泌,1. 减少心肌耗能2. 心律失常3. 缺血前状态,血管扩张,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧状态下开放,磺脲类降糖药的作用机制,胰腺内作用机制：促使细胞KATP通道关闭是胰岛素释放的主要机制，包括以下两条途径：依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径：不依赖KATP通道的途径：药物与胰岛素分泌颗粒膜上65KD受体蛋白结合后，引起CIC-3氯离子通道活性增加，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。,磺脲类降糖药的作用机制,胰外作用机制：磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受体的数目，增强其结合亲和力，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，加强了对葡萄糖的摄取和利用。促进糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；减少蛋白激酶活性，抑制肝糖异生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖输出减少。,磺脲类降糖药的适应症,新诊断的非肥胖的2型糖尿病病人，在饮食控制后，血糖（空腹或餐后）仍高者。肥胖的2型糖尿病病人在用二甲双胍后，血糖控制仍不满意者，也可加用磺脲类降糖药。,磺脲类降糖药的禁忌症,1型糖尿病病人。患者有肝、肾功能异常者。对磺脲类药物过敏者。糖尿病合并酮症酸中毒或合并有严重的慢性并发症时。在应激的情况下，如有严重创伤、大手术、感染、妊娠时不应使用，应改用胰岛素治疗,磺脲类降糖药的不良反应,低血糖反应：老年人尤应慎重。少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸，谷-丙转 氨酶升高，暂时性白细胞及血小板减少。磺脲类中有交叉过敏反应，可引起紫质尿。体重增加。,磺脲类药物选用原则：,选用原则可作为非肥胖2型糖尿病一线用药。老年患者或以餐后血糖升高为主者，宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮。轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者，可选用中-长效类药物，如格列苯脲、格列齐特、格列美脲等。,磺脲类药物的失效,原发失效：大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗后，如血糖不能控制（空腹血糖大于250或空腹血糖下降小于20）称为磺脲药物原发失效。继发失效：有的患者，在开始治疗时效果良好，但经过数月或数年疗效减弱或消失 ，称为磺脲类药物继发性失效。,格列本脲,药理作用,刺激胰岛细胞释放胰岛素 增加周围组织对胰岛素的敏感性 减少肝糖输出口服后15-20分血糖已开始下降，90分达 高峰，半衰期约12-24小时。它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各占50%。,药物相互作用,可加强优降糖的降糖作用的药物:能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、促进肝糖原分解与糖异生的药物，如胍乙啶，心得安。能抑制与磺脲类在体内灭活有关的酶系统药物，如氯霉素、双香豆素等。酒精能耗竭肝糖原贮备、抑制糖异生而加重优降糖的低血糖效应。,药物相互作用,可减弱优降糖的降糖作用药物（使血糖升高） 能抑制胰岛素受体敏感性者，如糖皮质激素、女性避孕药。 能抑制细胞释放胰岛素者，如噻嗪类利尿剂（如双氢克尿塞）、苯妥英钠、消炎痛等。 能对抗胰岛素低血糖作用者，如肾上腺素、胰高糖素、甲状腺素、糖皮质激素等。,用途,用于2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。,不良反应,低血糖反应。少数可引起胃肠反应。暂时性白细胞、血小板降低。皮疹。头痛、胸腹痛、视力模糊与四肢震颤。暂时性谷丙及谷草转氨酶升高、碱性磷酸酶增高。,禁忌症,1型糖尿病病人。有糖尿病酮症，尤其伴有酮症酸中毒、或高渗昏迷者禁用。有严重感染、高热、外科手术、妊娠、各种严重心、肝、肾、脑部等急慢性并发症者不宜使用。肝、肾功能衰竭者。有黄疽、造血系统受抑制、白细胞减少者。有磺脲类药物过敏史者。,用药指导,饮食治疗后，餐后2小时血糖仍不能正常者再用药，一定要从小量开始逐渐加量 。本品是磺酰脲类药物中降血糖作用较强者。食物影响优降糖的吸收和峰值优降糖引起的低血糖反应得到处理后，应警惕再次引起低血糖反应。老年人、有肝肾功能障碍者要警惕药物蓄积而引起低血糖反应 。 磺脲类药物中有交叉过敏反应。,格列齐特(Gliclazide),药理作用促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血症。促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。,药理作用恢复正常的血小板功能降低血栓素、增加前列环素的生成，从而恢复2型糖尿病病人的前列腺素平衡，同时改善血脂的紊乱。对糖尿病的t-PA相关的纤溶活性有显著的代谢之外的作用，使血管壁的纤溶活性正常化。有强力的自由基清除功能，显著改善2型糖尿病病人的氧化状态，降低血小板的反应性。,药代动力学,吸收达峰时间半衰期药效维持时间代谢与排出途径,不良反应,偶有轻度恶心、头昏、皮疹、低血糖反应等。,药物相互作用和禁忌症,药物相互作用 与磺胺药、保泰松、双香豆素、青霉素、心得安等合用时，用量应相应减少，以免发生低血糖反应。与抗凝血药合用时，应经常作相应的凝血检查。禁忌症 型糖尿病病人妊娠、哺乳期妇女严重肝、肾功能衰竭者忌用,用药指导,格列齐特继发失效率较低有利于体重的控制格列齐特可延缓糖尿病视网膜病变的发生和发展,格列吡嗪,药理作用刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织的作用。抑制肝糖原分解和糖原异生作用增加胰腺外组织对胰岛素的敏感性和对糖的利用。,药代动力学,吸收达峰时间半衰期药效维持时间代谢与排出途径,用途,用于2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。,不良反应,发生低血糖反应者较格列苯脲为少。可有头痛、胃肠不适，如恶心、呕吐、厌食等。偶有皮肤过敏者，可出现皮疹、寻麻疹、瘙痒等。也有引起造血系统障碍的报告。,注意事项,本品的禁忌证可见格列本脲。病人应规律进食，并避免空腹大运动量活动，否则会出现低血糖反应。在饮酒后可出现类戒断现象,格列喹酮,药理作用 刺激胰岛素分泌。 加强胰岛素的作用,药代动力学,吸收达峰时间半衰期药效维持时间代谢与排出途径,格列喹酮的特点,它在肠道内快速吸收 是唯 一的非主要经肾脏排泄的磺脲类降血糖药,用途,用于2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病肾病者，尿中有蛋白，有轻中度肾功能不全者 。,不良反应,胃肠道的症状 过敏性皮肤反应 血液系统反应 有严重肝损伤者，不宜使用格列喹酮,格列美脲,药代动力学,吸收达峰时间半衰期药效维持时间代谢与排出途径,用途,经饮食治疗、体育锻炼及减肥后仍不能满意控制血糖的2型糖尿病病人。,禁忌症,禁用于对格列美脲或赋形剂中任何成分过敏者；1型糖尿病病人；有严重肝、肾功能损害的病人；妊娠或哺乳的妇女。,不良反应,可有低血糖反应；胃肠道症状：恶心、呕吐、上腹胀满、腹痛、腹泻；偶有皮肤瘙痒、寻麻疹、皮疹等。,瑞格列奈,作用机制 与磺脲类作用的区别 ：在细胞上的结合位点不同；不进入细胞内；不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成；不引起胰岛素的直接胞泌作用，不应引起细胞功能衰竭。,药代动力学,吸收达峰时间半衰期药效维持时间代谢与排出途径,用途,用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。可与二甲双胍合用，二者合用对控制血糖有协同作用。对于肥胖与非肥胖的2型糖尿病患者有同等疗效。,禁忌症,已知对瑞格列奈或其中的任何赋形剂过敏 的患者；1型糖尿病患者；糖尿病酸中毒的患者；妊娠或哺乳的妇女；12岁以下的儿童；严重的肾功能或肝功能不全。,不良反应,轻度低血糖短暂的视力障碍胃肠道功能紊乱，如腹泻或呕吐，是最常见的不良反应,那格列奈,药代动力学,吸收达峰时间半衰期药效维持时间代谢与排出途径,用途,用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。临床试验表明，那格列奈可与有互补作用的二甲双胍或格列酮类药物合用，使血糖控制的更佳。,禁忌症,已知对那格列奈或其中的任何赋形剂过敏的患者；1型糖尿病患者；糖尿病酸中毒的患者；妊娠或哺乳的妇女；12岁以下的儿童。,不良反应,极少发生低血糖反应极少数患者出现一过性肝酶增高胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻）、头痛等与安慰剂组中发生的比例相似极少数有皮疹、搔痒和寻麻疹等过敏反应,二甲双胍,药代动力学特点,Stumvoll et al. Lancet 2005,二甲双胍作用机制生化水平,胃 肠 道 反 应轻 度、短 暂、自 限与 食 物 同 服 可 减 轻 维 生 素 B12 吸 收 减 少长 期 治 疗 产 生 , 无 显 著 临 床 意 义 乳 酸 水 平 增 高轻 度 增 高 , 餐 后 明 显减 少 乳 酸 糖 异 生 , 但 不 增 加 骨 骼 肌 的 乳 酸 生 成伴 严 重 肾 功 能 不 全 可 导 致 乳 酸 中 毒,二甲双胍的临床安全性,禁 忌 症肾功能不全 : 血清肌酐水平高于 1.5mg/L (男) 或 1.4mg/L (女)急、慢性代谢性酸中毒 (包括酮症酸中毒)慢性心功能不全对盐酸二甲双胍过敏行肠外碘化造影剂的放射学检查 注 意肝功能不全者慎用避免饮酒监测肾功能 (肌酐清除率)不推荐在孕妇使用,二甲双胍使用注意事项,轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选 磺脲类药物效果不理想 , 可联用 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , 可联用 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 (非说明书适应症) 减少大血管病变的危险性小剂量开始，逐渐(4周)增至较高水平 (1000 2000 mg/天),二甲双胍适应症和临床应用,吡格列酮,药代动力学,吸收达峰时间半衰期药效维持时间代谢与排出途径,适应症和临床应用,直接减轻胰岛素抵抗，明显减低胰岛素水平。可降低血糖和糖化血红蛋白。可减低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。可减低尿白蛋白排出量。用于2型糖尿病病人经饮食控制、体育锻炼后血糖仍不能正常者。,使用注意事项,禁 忌 症肝、功能异常者；心功能不全者。对本品过敏者禁用。不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。 注 意不宜用于儿童 心功能不全时不宜使用 由胆道排泄，肾功能不全的病人，剂