雷替曲塞临床应用进展完整版

雷替曲塞临床应用进展,广西医科大学附属肿瘤医院化疗一科刘志辉,讲者简介,刘志辉 副主任医师,硕士研究生导师。1994年9月-1997年7月 广西医科大学研究 生系(肿瘤内科学专业),硕士学位1997年7月-至今 广西区肿瘤医院化疗一科 长期从事肿瘤内科临床诊疗及基础研究。专注于恶性肿瘤的规范化诊疗、基因治疗及热化疗。,概述,大肠癌发病趋势,发病率占全部恶性肿瘤的第4位；发展中国家：较低，28/10万/年我国：第4-6位，1020/10万/年，上海市是发病率和致死率最高的城市总体呈上升趋势，发病年龄明显提前, 45岁左右高发，低位大肠癌增多。,No chemo 1980s5-FU/LV 1990s5-FU/LV/Irino 20005-FU/LV/Oxali 2000FOLFOX, FOLFIRIFUFOX, XELOX 2001,5,10,0,15,20,(m),Treatment For Advance or Metastatic Colon Cancer,氟尿嘧啶类药物仍是基石,奥沙利铂方案伊立替康方案,氟尿嘧啶类的用药基础方案： LV5FU2 卡培他滨,5-Fu 卡培他滨,除了持续静滴5-Fu和口服希罗达,我们还有别的选择吗？,迫切需要新的药物,疗效确切安全耐受使用方便,通用名：注射用雷替曲塞英文名：Raltitrexed Injection(Tumudex),雷替曲塞,雷替曲塞作用机理,二氢叶酸,四氢叶酸,胸苷酸合成酶,胸苷酸,核酸合成,雷替曲塞,5-Fu,雷替曲塞,雷替曲塞单药用于转移性结直肠癌的一线治疗,雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的期临床试验,雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的期随机临床试验,期随机试验N=92初治的转移性结直肠癌有可测病灶,方案A：伊力替康：175mg/m2,d1奥沙利铂：85mg/m2,d1 每2周重复,方案B：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重复,肿瘤进展时两方案交叉,Scheithauer W,JCO,2002(20):165-172,雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的期临床试验,雷替曲塞单药期临床试验人口学特征简表,雷替曲塞单药期临床试验的缓解率,雷替曲塞单药期临床试验生存期数据,雷替曲塞期临床试验12的生存曲线比较,雷替曲塞单药期临床试验WHO /级不良反应比较,加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌）,2008,波兰，俄国，雷替曲塞上市（大肠癌）,MAR.2001,菲律宾，捷克，雷替曲塞上市（大肠癌）,JAN.2001,墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌）,2003,拉脱维亚，保加利亚，雷替曲塞上市（大肠癌）,2002,土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌）,FEB.2002,中国，雷替曲塞上市（大肠癌）,2009,雷替曲塞单药一线治疗转移性肠癌,小结(一),雷替曲塞联合方案用于转移性肠癌的一线治疗,雷替曲塞联合方案:,雷替曲塞联合奥沙利铂:Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tract Carcinomas (GISCAD).,期试验N=58意大利13个中心初治的转移性结直肠癌,方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奥沙利铂：100mg/m2,d1 每3周重复，直到进展,结果：客观缓解率：50%(CR3+PR26)中位生存期：9m 中位无进展生存期：6.5m/度不良反应：粒细胞减少17%、转氨酶升高17%、乏力16%、神经毒性10%、腹泻7%,雷替曲塞联合伊力替康:,期试验N=91西班牙初治的转移性结直肠癌,方案：伊力替康：350mg/m2,d1，30分钟静滴 30分钟后雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重复，直到进展,结果：客观缓解率：34%(CR5+PR23)中位生存期：15.6m 中位无进展生存期：11.1m/度不良反应：腹泻15%、恶心呕吐4%、转氨酶升高7%、乏力3%、口腔炎2%、发热性粒缺3%、贫血6%,雷替曲塞联合方案:期试验,雷替曲塞联合方案:期随机临床实验,参加临床研究机构,01 复旦大学附属肿瘤医院02 复旦大学附属中山医院03 上海第二医科大学瑞金医院04 上海第二医科大学新华医院05 中国人民解放军第八一医院06 苏州大学附属第一医院07 南通大学附属医院08 苏州大学附属第二医院09 黑龙江省肿瘤医院10 吉林省肿瘤医院11 福建医科大学附属第一医院12 中南大学湘雅二院13 浙江大学医学院附属第一医院14 浙江省肿瘤医院,研究方案,亚叶酸钙 200mg/m2 d1-5，21d重复 5-Fu375mg/m2 iv gtt., 4h， d1-5，21d重复 奥沙利铂130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复,随机,复发转移大肠癌,雷替曲塞3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复奥沙利铂130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复,疗效评价指标,主要疗效指标：肿瘤客观有效率 次要疗效指标：疾病控制率疾病进展时间总生存期,客观有效率,P=0.0400,P=0.3368,P=0.0448,肿瘤进展和死亡的生存分析,至疾病进展时间,总生存时间,不良反应发生率比较,不良事件,合并用药使用比例比较,合并用药中使用较多的是止吐、保肝类药物合并止吐类药物，试验组使用人数明显少于对照组，分别占50.0%和70.6%，差别有统计学意义（P=0.002）。,不宜接受强烈化疗的转移性肠癌:,雷替曲塞单药治疗老年转移性肠癌:,期试验N=9270岁初治的转移性结直肠癌,方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重复，至少3周期,结果：客观缓解率：22% 稳定：48%中位生存期：41w 中位无进展生存期：15w/度不良反应：总13%。恶心呕吐8%、转氨酶升高7%、乏力4%、腹泻3%、腔炎2%、粒缺2%、贫血1%、血小板1%,Feliu J. Eur J Cancer 2002，38(2):1204,期试验N=7065岁辅助化疗结束6m以上PS 02分,方案：雷替曲塞：2mg/m2,15min,iv,d1,叶酸：100mg/m2,2h.iv.d15-Fu:400mg/m2,iv;600mg/m2,22h 每2周重复，直到进展,结果：客观缓解率：35%(CR1+PR24) 稳定：31%中位生存期：12.5m 至肿瘤进展时间：6.5m度不良反应：乏力11%、转氨酶升高10%、恶心呕吐7%、腹泻4%、口腔炎4%、粒减9%、贫血1%,雷替曲塞联合方案治疗老年转移性肠癌:,2天,雷替曲塞联合方案一线治疗转移性肠癌,小结(二),雷替曲塞用于转移性结直肠癌的二线治疗,/期试验N=521个以上含5Fu或伊力替康方案化疗PS 02分,方案(剂量递增)：雷替曲塞：2.5mg/m2,15min,iv,d1,奥沙利铂：85mg/m2,2h,d1叶酸：250mg/m2,2h.iv.d25-Fu:750mg/m2,4h,d2 每2周重复，直到进展,结果：推荐剂量： 3mg/m2,130mg/m2,250mg/m2,1050mg/m2客观缓解率：23%(CR1+PR11) 稳定：15%至肿瘤进展时间：24w不良反应：轻微,雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性肠癌:,Comella P， Ann Oncol 2000，11(4):461,期试验N=501个以上含5Fu或伊力替康方案化疗PS 02分,方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奥沙利铂：130mg/m2,2h,d1叶酸：250mg/m2,2h.iv.d25-Fu:1050mg/m2,4h,d2 每2周重复，直到进展,结果： 中位化疗周期数：6客观缓解率：24%(CR3+PR9)；用过IRI:19%(6/31); 化疗抗拒：16.6%(3/18)中位生存期：13.6m 至肿瘤进展时间：7.6m不良反应：4度粒缺32%；3度腹泻8%、口腔炎4%,雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性肠癌:,Comella P， Br J Cancer 2001，86(12):1871,期试验N=36含5Fu或伊力替康方案化疗PS 02分,方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奥沙利铂：130mg/m2,2h,d1 每3周重复，直到进展,结果： 中位化疗周期数：6 客观缓解率：33.3% 稳定：47.6% 无进展生存时间：24w 12个月生存率：63.8%不良反应：3/4度粒减22%；其余轻微。,雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性肠癌:,Scheithauer W， Ann Oncol 2001，12(5):709,期试验N=52初治的转移性结直肠癌,方案：伊力替康：350mg/m2,d1，60分钟静滴 60分钟后雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重复，直到进展,结果： 中位化疗周期数：6 客观缓解率：15.4%(CR1+PR7)中位生存期：11.9m 中位无进展生存期：4.6m/度不良反应：腹泻23.1%、乏力21.2%、恶心呕吐13.4%、粒减17.3%、感染7.7%,雷替曲塞联合伊力替康二线治疗转移性肠癌:,Aparicio J ， Ann Oncol 2003，14(7):1121,转移性肠癌二线治疗的现状,转移性肠癌二线治疗的现状,雷替曲塞联合方案二线治疗转移性肠癌,小结(三),雷替曲塞在非结直肠癌患者的应用,期试验EORTC独立数据委员会N=24初治,方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1 每3周重复，最多8周期,Fizazi K ， JCO 2003，21(2):349,雷替曲塞治疗晚期恶性胸膜间皮瘤,结果：客观缓解率：20.8%(5/24) 无3/4级不良反应结论：雷替曲塞有效、毒性低，值得深入研究,期试验N=7015例复治,55例初治PS 02分,方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奥沙利铂：130mg/m2,2h,d1 每3周重复，直到进展,Fizazi K ， JCO 2003，21(2):349,雷替曲塞治疗晚期恶性胸膜间皮瘤,期随机试验N=250初治的晚期恶性胸膜间皮瘤PS 0-2,方案A：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1顺铂：80mg/m2,d1 每3周重复,方案B：顺铂：80mg/m2,d1 每3周重复,van Meerbeeck JP,JCO,2005,23(28):6881,雷替曲塞治疗晚期恶性胸膜间皮瘤,晚期恶性胸膜间皮瘤的治疗,雷替曲塞治疗晚期头颈部癌,雷替曲塞治疗晚期胃癌,对晚期胃癌标准ECF方案进行改良的有益尝试,期试验N=32初治,方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1 每3周重复，计划6周期,Rougier P ， Ann Oncol 1997，8(5):500,雷替曲塞治疗晚期肝细胞癌,结果：客观缓解率：0% 稳定：46% 2例(分别完成8和11周期)病灶缩小40%-50% 5例(19%)血AFP明显下降,74%患者既往接受过系统治疗（包括辅助细胞毒药物治疗和内分泌治疗）50%的患者合并有肝转移,总客观有效率为26%,肝转移的患者中，有效率为44%,2例完全缓解患者持续时间分别为265和301天，一例为局部病灶，一例合并有肝转移,3/4级不良反应 ：均自限可逆性,雷替曲塞 3.0 mg/m23周重复,恶心和呕吐(11%)腹泻(11%) 白细胞减少症(20%)转氨酶升高22%,雷替曲塞治疗晚期乳腺癌,吉西他滨联合雷替曲塞治疗晚期胰腺癌,入选条件：（n=25）晚期胰腺癌，初治患者年龄18岁预计生存时间12周可评测病灶,Author：E. Kralidis等,毒性反应,括号前为发生毒副反应的患者数括号内数字为发生毒副反应的化疗周期数（总化疗周期数=95）,临床获益,PR率为12%,SD率为36%，中位总生存期为185天，6位患者在675天随访后依然存活。 6个月、9个月、1年生存率分别为50%、23%、12%。77%患者在至少一次化疗后疼痛症状减轻，38%患者止疼药物减量。64%的患者在两次或三次化疗后PS状态好转或稳固。,雷替曲塞联合吉西他滨（TOMGEM）治疗进展期胰腺癌的比利时的多中心II期临床研究,雷替曲塞 3mg/m2,iv gtt,15min,d1 吉西他滨 1000mg/m2,ivgtt,30min,d1,8 21d重复,疗效评价：毒副作用 临床获益,结果,一共进行173个周期的化疗（中位4个周期）： 10例患者获得了部分缓解，2例疾病稳定大于等于24周，7例疾病稳定小于24周，总有效率为30.3% (95% CI: 14-46%) ；中位有效持续时间为9.1个月 。 3或4级中性粒细胞减少/血小板减少发生率分别为42%和12%。3-4级非血液学毒性很少，但是1例毒性相关死亡 。 中位疾病进展时间为2.8个月，1年生存率为21%，中位生存时间4.7个月。,雷替曲塞3 mg/m2，奥沙利铂130 mg/m2，每3周一次,雷替曲塞联合奥沙利铂治疗吉西他滨耐药的转移性胰腺癌,入选条件：（n=41）既往接受过含吉西他滨方案治疗的转移性胰腺癌 年龄18