MDS治疗进展

MDS治疗进展,北京协和医院肿瘤化疗科陈书长,定义,骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于恶性造血干/祖细胞异质性明显的克隆性疾病，以增生异常和无效造血为特点。临床上以单系或多系血细胞减少为表现，晚期多进展为造血功能衰竭或转为白血病。,发病率国内,北京协和医院10年MDS患者发病年龄分析多在4060岁，平均50岁左右，较欧美年轻,病因和发病机制,与MDS发病有关因素,发病机制,造血细胞异常MDS患者造血细胞基因异常 免疫异常,造血细胞异常,造血干/祖细胞增殖分化异常,MDS CD34+细胞在正常粘附层上生长不良。体外Dexter长期培养，不能形成正常粘附层。造血祖细胞培养集落形成明显下降。集落内细胞分化不良，多为原始。集簇增加，尤其CFU-GM。造血祖细胞对造血生长因子反应低下。,造血干/祖细胞阶段的克隆性疾病,MDS患者临床表现为三系血细胞减少、骨髓常有二系或红系、髓系、巨核系三系病态造血。提示其病变来源于髓系祖细胞或多能干细胞水平。,造血细胞凋亡增多,MDS（即早期MDS）造血细胞有明显凋亡表现。这种凋亡在高危MDS即MDS由RA转为RAEB或白血病时逐渐减轻或消失。凋亡原因与其凋亡相关基因表达增加有关。另一重要原因可能与环境因素有关，T抑制细胞功能异常，相关的免疫活性细胞及其分泌大量抑制造血细胞增殖的细胞因子，对造血细胞及造血微环境有直接和间接免疫介导损伤作用，引起造血细胞大量凋亡。,染色体,50%左右MDS患者发现染色体异常。常见单一染色体核型异常有数目异常：-5、-7、-17、-Y、+8、+21；染色体易位：有t（1：3）、t（3：3）、t（1：7）、t（5：7）、t（7：17）、t（2：11）、t（11：21）；染色体缺失：见于-5（q13-q33）、-7（q22-q34）、-11（q14-q22）、-12（p11-p13）、-13（q14）、-17（p13）、-20（q11-q13）。,细胞遗传学异常与其临床特殊表现,免疫表型异常,在RA型中，红系过度增生，GI糖蛋白细胞比例增高，CD34+细胞骨髓和外周血中增高。在RA向RAEB及RAEB-T转化中，CD34+、 CD13+和CD33+细胞比例均逐渐增多.亦有报道CD7+细胞比率增加与白血病转化增速有密切相关。,MDS患者造血细胞基因异常,生长因子及其受体信号传导通路细胞周期调控DNA修复肿瘤抑制基因,DNA损伤修复基因异常,正常情况下，细胞内会启动DNA损伤修复机制，对突变基因区域的异常碱基或DNA进行修复，保持人类遗传学稳定性。损伤修复基因异常导致不能修复突变基因，使得具有突变基因的细胞能够存活下来，形成MDS克隆。hmSH3基因表达下调或消失导致某些与增殖分化有关的基因如抑癌基因产生微卫星不稳定性增加和杂合性丢失，致使基因组不稳定，发生基因缺失、移位，而使MDS克隆形成或扩增。,Ras基因突变,受体酪氨酸激酶家族中的一员，在细胞增殖、分化、信号传导中发挥重要作用。包括N-ras（定位于1号染色体），H-ras（定位于11号染色体），K-ras（定位于12号染色体）。MDS以N-ras突变为主，约为20%30%，转为急性白血病后突变率可高达50%60%。,凋亡相关基因,MDS患者凋亡相关基因研究较多的是Bcl-2、c-myc、ras等基因及其表达蛋白。RA期，bcl-2表达下降，c-myc/bcl-2增加，出现明显凋亡现象。RAEB和RAEB-T期，bcl-2表达增加，凋亡明显减少。,其他基因异常,约16%MDS患者发生C-fms突变。约有60%70%患者出现axl基因表达增加。另如erb-A、erb-B重排，降钙素甲基化等，均有报告。,免疫异常,多见CD4+、NK细胞减少，T 抑制细胞（CD8+ ）细胞数量正常或增多。有10%30% 免疫球蛋白异常，包括低、高蛋白血症、单克隆r球蛋白增多及产生一些低滴度的抗自身抗体。TNF、IFN、-转化生长因子浓度明显增加。MDS早期T抑制细胞克隆增殖、活化产生的免疫损伤，可能为造血细胞凋亡的重要原因。,临床分型,法、美、英等国协作组分类法（FAB分型）WHO诊断标准：,低危MDS治疗进展,定义,指FAB分型中RA和RAS二型。或指WHO分型中RA、RAS、5q-综合征及RAMD四型。,评价MDS预后的国际积分系统(IPSS),不同为危险组的积分：低度，0；中度-1型，0.51.0；中度-2型，1.52.0；高度，2.5。核型：好，正常或有以下几种之一核型改变：-Y，del(5q)，del（20q）；坏：复杂（3种异常核型改变）或7号染色体异常；中等，介于二者之间。细胞减少：Hb，100g/L；中粒1.5x109/L；血小板100x109/L。,MDS疗效判定标准（一）,MDS疗效判定标准（二）,低危MDS治疗进展,免疫抑制治疗,低危MDS以过度增殖和过度凋亡为主。合并免疫异常，分为T细胞异常和B细胞异常,T细胞免疫功能异常,T抑制细胞克隆扩增，激活的T细胞直接或间接介导免疫损伤是MDS重要发病机制之一。T细胞受体基因重排异常；激活T细胞直接抑制造血细胞集落形成，分泌促细胞凋亡因子，如TNF-、IFN-、FAS、钙依赖核酸酶增多。激活T细胞及相关因子对于造血干/祖细胞直接进行免疫攻击，抑制其增殖，促进其凋亡。通过抑制T细胞介导的免疫损伤来阻止早期MDS患者的造血细胞过度凋亡。,主要为兔抗人胸腺细胞球蛋白、马抗人淋巴细胞球蛋白。ATG（兔抗人）5mg/(kgd)，连用5天；ATG（马抗人）1020mg/(kgd)，连用5天。同时配合中等剂量激素，强的松1 mg/(kgd)，连用4周。不良反应：首次静滴时可有过敏反应，用药前给予抗组胺药、退热药和肾上腺皮质激素；ATG 2周后出现血清病样反应。疗程中可出现白细胞、红细胞、血小板进一步下降，应随时补充。,抗胸腺细胞球蛋白ATG和抗淋巴细胞球蛋白ALG,有效率11/25例血液学概然，疗效多在用后23个月出现。评价ATG和ALG对抗原CD2、CD3、CD5、CD8、CD2 5和HLA-DR，对淋巴细胞有直接杀伤作用，抑制IL-2和IFN-生成及降低IL-2受体表达，诱导FAS介导的T细胞凋亡。促进外周血单个核细胞分泌GM-CSF和IL-6，与骨髓造血前体细胞结合，促进酪氨酸激酶信号传递，直接和间接促进造血作用。,环孢菌素A（CsA）,阻止T细胞激活及TNF、IFN-、FAS等细胞因子介导的细胞凋亡，无促进病程进展作用。35 mg/(kgd)，口服分二次服用。不良反应：高血压；肝肾功能损害、纳差、多毛、牙龈增生。疗效：捷克首报16例低增生MDS获血液学改善，在6080%左右。协和、人民、301、中日合作的多中心观察，32例MDS中RA/RAS25例，CR 1例、PR 3例、血液学改善12例，显效6例，微效6例，有效率16/25（64%）。,生存期,治疗注意事项,CsA个体吸收差异较大，不同个体服用同一剂量或同一个体不同时期服用同一剂量其血浓度均有较大差异。应用时应定期监测血浓度来调节剂量。疗效产生时间多为312周，少数用药46个月才出现疗效。,MDS对CsA反应类型分3种：低剂量：2 mg/（kgd）即可产生疗效，剂量增加疗效不增加；低剂量有效，增加剂量疗效进一步增加；低剂量无效，高剂量：5 mg/（kgd）有效。不同患者 产生疗效的应用剂量不同，反映了不同患者其T细胞所致免疫损伤的程度和机理的区别。,评价,CsA口服应用简便易行，便于门诊治疗使用。不良反应较ATG和ALG低。临床应用时应针对不同患者采用个体化治疗，不应盲目加大剂量。,ATG或ALG+CsA联合治疗MDS可提高疗效至70%。,B细胞免疫异常,伴有不同种类的自身抗体，表现免疫色彩，如关节疼、皮疹、口腔溃疡等，不符合风湿病的诊断。这类患者对肾上腺皮质激素治疗有效。大剂量短期应用，如甲基强的松龙500-1000mg/d，连用3天后逐渐减量后维持剂量； 中等剂量，强的松1 mg/（kgd），连续应用。,疗效用强的松治疗后多有效，可维持多年，但部分患者者数年后疾病仍会进展。评价B细胞免疫异常的MDS患者对肾上腺皮质激素疗效较好。抑制对造血细胞增生有害的B细胞介导自身免疫反应，减轻对造血细胞损伤。抑制了免疫损伤介导的骨髓微环境炎症反应。,评价低危患者，免疫抑制治疗的疗效相对较高。免疫损伤机制在低危MDS发病中起主要作用。发病早期可能由于不同发病途径触发了共同的病理生理改变，即BM微环境中免疫异常介导的免疫损伤。由T.B和基质细胞及多种细胞因子参与的免疫损伤导致造血细胞过度凋亡，抑制这种免疫损伤可使MDS病情改善。,不同地区免疫抑制对MDS疗效报告不一。亚洲较欧美报告高。不同人种MDS发病机制中有差异尚需综合研究证实。可能由于亚洲对MDS治疗着手较早，免疫抑制治疗只对早期免疫损伤为主的低危MDS有效，如发展至造血功能明显减退，则用免疫抑制治疗已晚。提倡对低危MDS患者及早进行治疗干预，是提高免疫抑制治疗效果、延缓病情进展、延长治疗有效患者生存期的关键。,细胞因子,Epo Epo可促进MDS患者BFU-E、CFU-E的集落增殖。1万U/d，如无效，可加量至2万U/d。有效率：约20%30%患者有效。48周后见效，个别连续应用半年以后才出现疗效。,G-CSF和GM-CSF 75g/d150g/d300g/d，以中性粒细胞升至正常水平后减量维持。不良反应：发热、骨疼、极少数发生骨髓内纤维细胞增多。 有效率：70%80%MDS患者有效。IL-11 低剂量，10g/kg/d，连续注射。有效率：据国外一组报告有效率可达38%。不良反应：发热、骨疼、面部潮红。,评价,对于低危MDS患者细胞因子是有效治疗方法之一。有报告认为MDS患者Epo血浆水平低于500u/ml和TNF-水平低者疗效好；亦有报告认为疗效与Epo水平无明显相关。需应用较大剂量，12万U/d才有效。Epo六周无效可加用G-CSF，将会使有效患者提高至40%左右。,靶向治疗,MDS 发病中有原癌基因激活、抑癌基因失活、DNA修复和转录异常、增殖分化信号传导异常、骨髓微环境改变、异常凋亡增加，为分子水平上对抗这些生物反应变化提供基础。治疗低危MDS的分子靶向药物国外已开发出2类抗血管生成药及单克隆抗体正在研究的法呢基转移酶（FTase）抑制剂,抗血管生成药物,反应停（Thalidomide）,具有抗血管发生作用和拮抗TNF的功能以及T细胞共刺激作用。 主要作用于红系。不良反应为神经毒性、消化道反应、纳差、便秘、皮疹、肌无力、振颤。单剂治疗MDS的几个临床试验，见下表Raza分析了无效组和有效组的患者特征，无效组骨髓原始细胞数较高，血小板数较低，两者的差别具有统计学意义（P=0.016和0.003）。,注：改善：主要为红系改善，无ANC改善，仅有2例血小板改善；该5例患者均为年轻的、新近诊断、核型正常的RA/RAS患者。,Revimid（CC5013）,CC5013和反应停作用机制相似，但副作用明显减轻。能够消除5q-综合征患者的特征性表现（5q-克隆一过性清除）。相关临床实验，见下表 。,注：64%病例输血量减少50%，8/8（100%）5q-综合征患者治疗后无5q-染色体丢失表现。,Avastin抗VEGF单克隆抗体未见有治疗MDS报告血管内皮抑素（Endostatin）未见有治疗MDS报告,TNF在MDS患者血液中明显升高，可诱导造血细胞凋亡增加。 应用TNF受体单抗可阻滞TNF与细胞上受体结合，对抗其诱导凋亡作用。依那西普Remicade(etancerpt)和英利昔Enbrel（Infliximab）都是作用于TNF受体的单克隆抗体，前者为嵌合体，后者为完全人源性单抗。,抗TNF受体单克隆抗体,英利昔25mg/次，每周2次，连用3-4月；依那西普3mg/kg，静滴，分别于第0、2、6、14、22、30周各用一次，共6次，为一个疗程。,TNF受体抑制剂的临床应用,作用于蛋白修饰酶阶段Ras基因家族编码的G蛋白恰好是控制关键细胞功能的分子闸门。ras基因转录后的第一步修饰就是由FTase介导的异戊烯化与ras羧基尾的半胱氨酸共价结合。结合后ras蛋白才能从胞浆转移到胞膜上，发挥受体作用。主要有zarnestra、sarasar和BMS-214662三种药物。,法呢基转移酶抑制剂,Zarnestra（R115777，tipifarnib）临床治疗MDS的有效率为30%左右。治疗剂量600900mg/d，口服给药。副作用为骨髓抑制、乏力、神经毒性等。低剂量（300mg，bid）可以诱导长期缓解。,两种药物联合治疗方案,两种治疗药物联合应用，其疗效大于单一药物疗效 有以下几种方案,雄激素+小剂量全反式维甲酸,司坦唑醇2mg或达那唑0.2，一天3次；全反式维甲酸10mg/d。不良反应：较轻，包括肝功能轻度异常，皮肤粘膜干燥等，绝大多数不用停药，最长1例应用72个月，未出现明显不良反应。有效率：治疗42例低危MDS（RA/RAS），在应用3个月后评价疗效，3例PR、13例血液学改善，总有效率16/42（38.1%）；继续应用至6个月，则42例患者1例CR、6例PR、10例血液学改善，总有效率为17/42（40.5%）；低危MDS治疗有效者与治疗无效者中位生存期分别为63个月和24个月，二者相比有显著差异（P=0.0016）。,评价：雄激素+小剂量全反式维甲酸有效且不良反应小的治疗低危MDS方案，价格低廉，经济。作用机制雄激素有通过刺激Epo分泌，促进MDS患者造血细胞增殖作用；维甲酸可能具有促进异常克隆分化、调节核酸转录因子等作用来减轻凋亡。,免疫制剂剂+细胞因子,方案：环孢菌素A（CsA）+红细胞生成素。剂量：CsA 3-5mg/kg/d，分2次口服，据CsA血浓度调节剂量，Epo 12万U/d，连续应用。不良反应：高血压；肝肾功能损害；多毛、水肿。有效率：用于单用CsA3个月以上无效患者，并用后其中30%40%左右患者会出现疗效，个别患者出现疗效较慢，常需46个月后才出现效果,低危MDS临床治疗选择,阶梯治疗方案,第一线治疗方案,雄激素+小剂量全反式维甲酸（10mg/d）。至少应用3个月以上，此方案有效率在40%左右。单独用强的松：对有免疫色彩的MDS患者，可试用强的松治疗，2个月无效即停用。,第二线治疗方案,如一线方案应用36个月后无效，可换用二线方案。,剂量根据CsA血浓度进行调整，可逐步增加，使CsA血浓度由200ng/ml逐渐增至300ng/ml和400ng/ml。每个CsA浓度段治疗时间维持4周左右，如无效即增加剂量使CsA浓度达到下一个浓度段。原则上使用最小剂量以达到有效的CsA血浓度段。如提高浓度段，有效率不进一步增加，应退回原浓度段剂量。,单独应用CsA。,单独应用细胞因子,一线方案失败，如患者合并较严重肝肾功异常或不能耐受CsA的不良反应，可应用细胞因子方案，Epo或Epo+G-CSF。此方案有效率分别在20%25%和30%40%左右。不良反应较小，患者依从性较好。但需每日皮下注射，治疗费用相对较高，疗效稍低；,沙立度胺或Revimid,沙立度胺或其类似物Revimid作用机制有下列3种。免疫调节作用，可抑制T细胞克隆增殖；抗细胞因子作用，抑制TNF及其他抑制造血因子生成；抗新生血管生成作用，,第三线方案,CsA+细胞因子（CsA+Epo+G-CSF）单用CsA无效者，约有1/3患者加用细胞因子后可出现疗效。CsA剂量较大与Epo合用时注意监测血压。CsA+强的松治疗对单用CsA治疗半年以上或CsA+细胞因子半年以上无效者，在逐渐减少CsA剂量过程中可试用再加强的松治疗。我院经验有4/12例出现疗效，有效者可逐减CsA和强的松剂量。抗TNF受体单抗Enbrel和Remicade做为抗TNF受体单抗，可试用于对于二线方案无效者，约有30%有效。,总结,免疫抑制疗法用于低危MDS的治疗，也许是近年来最重要的一个进展很可能免疫抑制疗法不是治疗MDS克隆本身，而是抑制和干预MDS发病过程中一个共同的病理生理途径，抑制T细胞克隆扩增活化，抑制T细胞活化后引起的一系列免疫激活反应及其引起的骨髓微环境炎症反应。减轻免疫损伤对于正常造血的抑制，使得临床症状改善。,治疗有效者生存期明显较无效者延长，可能反映出抑制免疫损伤可减缓疾病进展。不同地区报告免疫治疗对于MDS疗效不同，可能反映了MDS患者异质性，也可能反映了免疫损伤在不同个体、不同时期在发病过程中所占地位不同。亦有可能不同组研究的MDS患者发病时间不一样，免疫损伤主要发生在MDS发病早期，如患者病史较长，免疫损伤在其发病机制中不占主要地位，免疫抑制自然无效。,中、高危MDS治疗,定义,中危MDS指在FAB分型中RAEB、WHO分型中RAEB-I型。IPSS分期系统中中危、中危型。高危MDS指FAB分型中RAEB-T、CMML。WHO分型中RAEB-型，IPSS分型中高度危险组。,治疗进展,靶向治疗 包括抗血管生成及TNF单克隆抗体治疗适用于RAEB及中危型患者，详见低危MDS治疗。,单药物化疗,5-氮杂胞嘧啶（Azacitidine）和5-氮杂脱氧胞嘧啶（Decitabine）。为抗代谢抗肿瘤药，属周期特异性药物。可与DNA和RNA结合，干扰核糖核酸代谢，导致蛋白合成降低。也是一种DNA甲基转移酶抑制剂。通过抑制DNA甲基化，可间接激活多种抑癌基因，诱导肿瘤细胞凋亡。,癌症和白血病B组（CALGB）关于5氮杂胞苷治疗MDS的系列临床研究,CALGB期随机对照试验9221发现治疗组不仅有效率比对照组高（60%vs5）能够改变MDS的临床进程（白血病转化率15vs38）。治疗组中高危MDS向AML转化或死亡的中位时间为19月，而对照组仅为8月。观察组转向治疗组的人群中，仍然有47的缓解率。该药物多用皮下注射，如要静滴，只能溶于乳酸林格氏液250500ml中，23小时滴完。,地西他宾,近年来几宗大的期临床试验均取得50的缓解率。（见下表）地西他宾的给药方式为持续静点。,P.Wijiermans等关于地西他宾治疗MDS的期临床研究,评价,对于高危MDS，二种抗DNA甲基化药物的有效率为50%左右，为化疗药物中有效率最高而相对不良反应较低的药物。,马法兰、羟基脲马法兰2mg/d，连用34周，休12周。羟基脲0.51g/日，据原粒细胞多少来决定用药时间。评价：常作为联合治疗方案中一部分来抑制中危MDS患者中的原粒细胞增多，或用于明显衰弱的老年MDS患者。很少单独应用于中高危MDS。,小剂量阿糖胞苷、三尖杉酯碱、阿克拉霉素、足叶乙甙单药治疗MDS。 阿糖胞苷：1015mg/d，连用1014天，休12周；小剂量三尖杉酯碱：0.51.0mg/d，连用12周，休710天；小剂量阿克拉霉素：314mg/（m2d），连用710天，每3周一疗程；VP-16：2535mg/（m2d），连用710天，每34周一次；,拓扑替康单药1.252.5mg/m2有效率12%氟达拉宾和clofarabine（安妥明）氟达拉宾25mg/（m2d），连用于35天clofarabine 40mg/（m2d），连用5天均为每28天一疗程,评价,小剂量化疗适用于无外周血三系重度减少，病程长，身体状况较差或老年MDS患者。其主要治疗作用为细胞毒作用。拓扑替康、氟达拉宾和安妥明为临床上新药，单药对高危MDS有一定疗效。,急性髓性白血病的联合化疗方案可使高危MDS的CR率达45%79%。 DA方案65例MDS总CR率为63%加用G-CSF组为73%，未加组为52%。,联合化疗,拓扑替康Ara-cTA方案拓扑替康 1.25mg/m2，连用5天；中剂量Ara-C 1g/（m2d），连续应用5天。10例高危MDS（RAEB/RAEB-t/CMML）CR3例、11例AML中CR4例，总CR率7/21，PR38%，总有效率78%。MDS患者中数缓解期为8.4周。,TA方案,TAD、TAMTAD：TA+柔红霉素；TAM：TA+米拓蒽醌治疗32例难治AML和MDS，CR率59%，中数生存期为19个月。TAITA+去甲氧柔红霉素：12mg/m2，连用3天治疗难治AML/MDS，71例患者CR率13%，血液学改善5%，总有效率18%。另一用此方案报告MDS患者CR 40%，CR患者中数缓解期11个月，中数生存期15个月。,FLA方案,FLA方案氟达拉宾2530mg/（m2d），连用5天，Ara-C 2g/（m2d），分二次注射，连用3天。FLAD方案FL 30mg/m2,Ara-C 2g/m2，连用3天，柔红霉素脂质体（80mg/m2 d1）治疗11例复发AML和5例 MDSAML，MDSAML和复发AML CR率分别为62%和69%，中数CR期为7个月和8个月。,FLAG方案FLA+G-CSF105例高危AML和MDS患者，FLAG治疗后CR 59%，CR患者中数无病生存期为11个月。FLAM（米拓蒽醌）29例中16例CR（55%）化疗死亡率为21%。,评价联合化疗方案适用于年龄65岁，病史较短，细胞遗传学好的，外周血三系细胞无有严重减低的MDS患者诱导缓解期治疗相关死亡率为15%30%完全缓解率在40%50%左右无一可靠方法筛选出何种高危MDS对联合化疗效果好,化疗联合免疫治疗或靶向治疗,对于中危-1型MDS，可以用CsA+马法兰治疗。 联合化疗与靶向治疗并用MTA方案：TA+ Mylotarg（吉妥、CD33单抗与细胞毒药物卡奇霉素复合物）Mylotarg 9mg/m2，第一天连续输注，Ara-C 1g/（m2d），连用5天，拓扑替康 1.25mg/（m2d）连续24小时输注，连用5天17例患难治AML和高危MDS者平均年龄55岁，CR率为12%,评价化疗与免疫或靶向治疗由于对MDS的作用机制不一，理论上讲可以有增效结果。法呢基转移酶抑制剂R115777与核苷酸类似物合用，与两药单独应用相比，能明显抑制AML的CFU-L的生长。,骨髓移植,异基因骨髓移植,理论上是治愈MDS的唯一方法。MDS患者发病年龄多较大，且病史长，多次输血和血小板，受供体限制，常没有机会接受异基因骨髓移植。 30岁年轻MDS患者，可在有HLA配型合适供者条件下，积极争取做异基因移植,美国西雅图移植中心报告251例据IPSS分期患者，做异基因骨髓移植。平均年龄38岁，3年无病生存率40%，复发18%。年龄大、病程长、HLA不匹配、