肠道菌群与肠黏膜屏障

肠道菌群与肠粘膜屏障,人体体表/体腔菌群种类达500余种 数量达100万亿个（人体体细胞只有 10万亿个） 重量约1271克，相当于肝脏的重量 99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌 0.1%是以肠杆菌科细菌为主的兼性 厌氧菌,1g,1000g(78.67%),20g,200g,20g,10g,20g,人体微生态系统,正常胃肠道菌群(一）,一、细菌在胃肠道各部位的定植情况胃: 由于胃内酸度高、含大量消化酶, 不适合细菌生长, 胃内菌量很少, 98,菌种达400多种,主要菌种为类杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌及厌氧的G+球菌, 粪便重量的40%由细菌组成。,正常胃肠道菌群(二）,二、不同类菌在肠道的空间分布肠道菌群在肠腔内形成3个生物层：1. 深层: 紧贴粘膜表面并与粘膜上皮粘连形成细菌生物膜的菌群, 称为膜菌群, 主要是双歧杆菌和乳酸杆菌, 为肠共生菌, 属厌氧菌, 是肠道中最具生理意义的两种菌, 对机体有益无害；2. 中层: 为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；3. 表层: 表层细菌可游动称为腔菌群, 主要是大肠杆菌、肠球菌等需氧和兼性需氧菌。 深层和中层菌群均为肠道的优势菌群，具有营养和免疫调节作用，为生理性菌群；表层菌群为肠道非优势菌群，特定条件下具有侵袭性，对人体有害，称为条件致病菌。,肠道菌群种类和数量是相对稳定的，受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变化。正常情况下，肠道菌群、宿主和外部环境建立起一个动态平衡，对人体健康起重要作用。,正常胃肠道菌群(三）,肠道正常菌群的生理功能,代谢与营养吸收,胃肠免疫屏障,生物拮抗作用,抑癌作用,肠道菌群,生物化学屏障,维持内环境稳定,促进微生态平衡及保护宿主健康的作用,肠道菌群的生理作用,1.物质代谢作用:促进食物消化、代谢产生如乙酸、丙酸、丁酸等，使肠道PH下降，有利于铁、钙和维生素D吸收；肠道菌参与分解蛋白质和尿素等。2.合成维生素: 肠道菌可合成多种维生素，包括维生素K、B族、叶酸、泛酸等。3.性激素代谢：肠道菌群参与性激素的肝肠循环代谢。4.药物代谢：参与许多口服药代谢，使其活性及毒性发生改变,如柳氮磺胺吡啶。5.防御病原体侵犯：通过直接产生细菌素、毒性短链脂肪酸、降解病原体毒素等杀死或抑制外袭菌；通过间接刺激宿主免疫及清除机能。6.诱导免疫耐受：,肠道菌群生物拮抗作用,生物拮抗：微生物之间的相互制约、相互排斥,降低肠道微环境pH,抑制外籍菌生长,形成生物屏障，防止外籍菌侵入,营养争夺占优势，限制外籍菌生长繁殖,产生类抗生素物质，抑制、杀伤外籍菌,正常微生物群,占位保护,生物夺氧,无毒、无害、非致病性耗氧微生物(如蜡样芽胞枯草芽胞杆菌等)暂时在肠道内定植，使局部环境氧分子浓度降低，造成适合正常肠道优势菌群厌氧菌生长的微环境，促进厌氧菌的生长，最终恢复正常的微生态平衡。,肠道菌群与胃肠免疫,肠道正常菌群,促进机体免疫功能,刺激免疫细胞,促进吞噬细胞活力,发挥特异性 免疫功能,促进B细胞产生抗体,产生多种抗原物质,肠道菌群的营养吸收功能,氨基降解,氨,蛋白质,+,-葡萄糖醛酸酶、硫化酶,胆固醇等进入肝胆循环,乳酸醋酸,降低肠道pH,有利于钙、铁、vit.D的吸收,合成多种维生素，如叶酸，B、K族维生素,肠道正常菌群,肠道菌群与肿瘤发生的可能关系,双歧杆菌粪 杆 菌粪链球菌,参与N-亚硝酸 盐的降解,抑癌,致病性 类杆菌,致癌物质,促癌突变,影响肠道菌群的因素,菌群失调,胃 酸,肠蠕动,不合理应用抗生素,小肠细菌过度生长,外科手术,化疗/放疗,影响肠道菌群的其它因素或疾病,年龄：老年人肠道双歧杆菌明显减少，而产硫化氢和吲哚的芽孢杆菌增多，肠道腐败过程快，有害物质产生多，加速老化过程。环境、体质及精神因素：如旅游性腹泻是肠道菌群不适应新环境而产生菌群失调的后果。应激状态：胃肠道是机体应激反应的中心器官，应激使胃肠粘膜损伤、萎缩，屏障功能下降，细菌及其内毒素易位，造成菌群失调、菌血症及内毒素血症。小肠淤滞或胃酸缺乏：造成小肠细菌过渡增生。肝病：肝病时消化道运动减弱、抗体、黏液及酸碱分泌减少，肠黏膜屏障破坏，更有利于细菌增长及细菌易位。急慢性腹泻：腹泻使肠道常住菌大量排出，过路菌比例增加。洗肠？,肠黏膜屏障的概念,肠道是机体最大的细菌和毒素集散地。为什么机体并无中毒或感染现象？ 肠黏膜屏障,肠道黏膜的功能,选择性过滤功能-吸收人体需要的营养物质屏障功能-防止有害物质的进入(微生物各种抗原)免疫机制非免疫机制（机械、化学屏障）,肠粘膜屏障,由4部分构成：1. 正常肠道生理性膜菌群构成生物屏障。2. 完整无损的粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接和覆盖于上皮表面的稠厚黏液构成机械屏障。3. 肠道淋巴组织及其产生分泌型IgA分布于粘膜表面形成免疫屏障。4. 化学屏障:胃肠液、胆汁、溶菌酶、肽类等 肠肝轴屏障: 当肠道内的细菌、氨和胺类及内毒素经过门静脉转移至肝脏，可经Kupffer细胞杀灭和清除。,机械屏障,不移动水层（100-800um）、黏液层黏膜上皮细胞细胞的紧密连接-特殊的膜样结构，只允许2m以下的小分子通过毛细血管内皮屏障血流灌注,化学屏障,胆汁、多种消化酶、溶菌酶 益生菌分泌的乙酸、细菌素,免疫屏障,肠道是人体最大的免疫器官，其中：肠黏膜细胞：APC作用肠巨噬细胞-在内毒素刺激下分泌TNF-IgA-抑制致病菌定植;中和毒素;包裹G-菌;肥大细胞-一种特殊分化的膜细胞，有抗原递呈作用，促进辅助T淋巴细胞的形成，释放细胞因子如TNF-,调节肠道通透性,生物屏障(益生菌),肠道中的一种厌氧菌, 以黏附、嵌合等方式，形成膜样结构，通过其定植抗力，阻止致病菌黏附到上皮细胞并能抑制致病菌的繁殖,为什麽动物死亡,红霉素链霉素等多种大量抗生素,菌群紊乱,菌群正常,肠炎沙门菌,死亡,正常,甚 麽 原 因?,黏膜屏障的破坏,肠粘膜屏障的损伤,粘膜局部的直接损伤-化疗药物,肠梗阻,血管性病变全身性严重疾病-创伤,烧伤,中毒感染, 失血性休克的应激性损伤肠道菌群失调-如伪膜性肠炎长期胃肠外营养免疫功能损伤: 如IBD,肠道屏障功能障碍的病生理,肠黏膜缺血及再灌注损伤-产生自由基致肠黏膜通透性增加内毒素血症-由肠道G-菌过度繁殖产生,经肠壁进入门脉黏膜蛋白质供应缺乏-肠黏膜萎缩;通透性增加(细菌及毒素进入循环); T细胞、IgA 肠道菌群失衡-益生菌减少,致病菌繁殖,肠道黏膜屏障破坏的后果,肠道黏膜 屏障破坏,肠道内细菌,细菌毒素,通过肠道黏膜屏障,肠壁组织,肠系膜淋巴结,其他脏器,细菌易位(横向与纵向易位),门静脉,肠道菌群的易位,1. 横向易位: 肠道正常菌群由原定位向周围转移, 如胃酸过低，使小肠菌群过度繁殖。2. 纵向易位: 指正常菌群从原定位向肠粘膜深处转移, 即穿过粘膜上皮经淋巴管到达肠系膜淋巴结，再进入脏器和血液循环；也可通过肠道血管进入全身组织器官，形成菌血症或脓毒血症，感染组织器官(内源性感染)，是最严重的细菌易位。 发生条件：肠粘膜屏障受损、通透性增加；某种情况某些细菌过渡繁殖；免疫功能低下。,内毒素的易位,内毒素是G-菌细胞壁脂多糖组分, 内毒素产生后存储于肠道内毒素池, 由于内毒素分子小, 即使粘膜通透性轻微增加, 内毒素便可通过粘膜屏障经门静脉进入肝脏, 由Kupffer细胞清除。另外内毒素可以激活Kupffer细胞释放一系列炎性介质，通过肠肝轴由胆管排入小肠，引起肠粘膜再次损伤，导致细菌易位。而大量炎性介质可引起全身炎症反应综合症（SIRS）-瀑布效应，甚至导致MODS。当菌群失调, 则G-菌大量繁殖, 内毒素增多；肝功能减退和/或门脉高压侧支循环丰富的患者均可诱发肠源性内毒素血症。,肠道菌群失调与疾病,过敏性疾病：配方奶喂养婴儿日后患变态反应性疾病，如皮疹、哮喘及IBD的概率显著升高。 肥胖：体重正常儿童期间粪便双岐杆菌数量显 著高于以后变为肥胖儿童幼儿期粪便；肠道细菌参与体内能量平衡及脂肪储存； 菌群失调 内毒素血症 代谢紊乱 代谢综合征。中枢神经系统疾病：多动症、抑郁症等可能与菌群失调有关。 ENS CNS ; ENS调节肠道免疫、运动。结肠癌： 菌群失调；服用NSAIDS老人肠道益生菌菌量多于未服者。（微生态制剂预防结肠癌）衰老：微生态制剂抗衰老。,肠屏障功能障碍,定义：各种原因引起的黏膜损伤、萎缩、肠通透性增加、肠道菌群失调，从而导致细菌及内毒素移位；并可诱发和加重全身炎症反应(SIRS)和多器官功能障碍(MODS)。,肠屏障功能障碍的治疗,早期肠内营养-食物刺激黏膜生长,细胞更新应用谷氨酰胺-增加黏膜细胞密度(机械屏障);维持 IgA分泌;刺激巨噬细胞活性(免疫屏障)微生态制剂的应用抗内毒素-肠道灌洗;乳果糖;免疫治疗(抗内毒素单抗)抗细胞因子/炎性介质治疗-地塞美松/抗TNF抗体中草药-大黄及其它清热解毒药物,益生菌与谷氨酰胺的作用,肠黏膜上皮细胞Toll样受体(TLR)与肠粘膜稳态关系密切。 TLR-4是脂多糖LPS的受体，LPS是革兰阴性细菌细胞壁的重要组成部分，细菌LPS通过刺激肠黏膜上皮细胞的TLR-4，激活核转录因子-