ARBHCTZ在高血压伴糖尿病患者中的临床应用价值

ARB/HCTZ在高血压伴糖尿病患者中的临床应用价值,我国糖尿病患病率在迅速增长,1. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1090-101.,超过60%的糖尿病患者合并高血压,2. Singapore Med J 2008; 49(11): 868-873,12.7,16.6,8.1,10.3,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,男性,女性,患者比例（%）,糖尿病,糖尿病合并,高血压,63.8%,62.1%,合并高血压的糖尿病患者比例：,STENO-2随访13年结果多重危险干预显著降低CVD风险,主要复合终点：复合 CV 死亡、非致死性心梗、 CABG、PCI、非致死性卒中、因PAD截肢或手术,3. N Engl J Med 2008;358:580-91.,随访时间（年）,常规治疗,强化治疗,P0.001,任何心血管事件的累计发生率（%）,多重危险因素干预降压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平,UKPDS研究： 控制SBP 144mmHg显著降低糖尿病患者终点事件风险达36,ADVANCE研究：控制SBP 140 mmHg,ACCORD,SBP降至129mmHg对于糖尿病患者是安全的强化降压减少卒中39%，减少心梗13%,7。Reboldi G, et al. J Hypertens 2011;29:1253-1269.,卒中,心梗,多数指南建议的合并糖尿病高血压的降压目标,2010年中国高血压防治指南,2007ESH/ESC指南,2007 NKF-KDOQI 指南,2008ASH指南,2012ADA指南,目标血压130/80mmHg,糖尿病伴高血压患者血压控制目标,2010中国2型糖尿病防治指南,高血压伴糖尿病患者降压治疗目标,一般糖尿病的降压的目标水平为 130/80mmHg老年或伴严重冠心病的糖尿病患者血压目标是 140/90mmHg。首选考虑使用ACEI或ARB ，对肾脏有保护作用， 且有改善糖、脂代谢的益处；当需要联合用药时， 应以ACEI或ARB为基础。亦可应用利尿剂、 受体阻滞剂或二氢吡啶类CCB。,8. 中国高血压防治指南2010 Chin J Cardiol, 2011;39(7):579-616,2010中国高血压防治指南,中国三甲医院高血压伴糖尿病患者达标率仅15,血压达标标准：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg其他患者140/90mmHg,开放性、多中心的横断面观察性登记研究，入组已接受降压药物治疗的门诊高血压患者2009年4月-6月，共纳入全国22个城市，100家三甲医院涉及心血管科、肾内科、内分泌科 5186例高血压患者,总体,伴冠心病,伴糖尿病,血压达标率(%),0.00,10.00,20.00,30.00,40.00,30.6%,31.3%,14.9%,13.2%,肾功能不全,9. 胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究，中华心血管病杂志2010年3月,血压监测不充分仅关注短期目标,担心药物副作用药物成本,10. Am J Kidney Dis.2000;36(3):646-661.11. J Hypertens 2005; 23:230512. Hypertension 2000; 35:103813. Am J Hypertens 2004; 17:91514. J Cardiometab Syn 2007; 2:114,治疗困难,医生因素,患者因素,疾病因素,RAS激活容量增多血流动力学改变靶器官损伤,糖尿病患者血压达标困难原因一：RAS激活和容量增多,血糖过高可使近端肾小管上血管紧张素II表达过多,AGE 可以肾脏RAS各成分表达增加,15. Kidney International, Vol. 55 (1999), pp. 45446416. Diabetes 2007;376,糖代谢障碍引起肾内RAS过度激活,D-glucose, mM,IR-rANG% of control, 100%,200,150,100,50,5,15,25,20,10,*,*,*,RAS过度激活： 肾小球系膜细胞血管紧张素受体 肾小球足突细胞不同RAS成分表达 近端肾小管血管紧张素原 血管紧张素转化酶 心肌细胞和间质细胞内血管紧张素水平 容量负荷增加 高血糖导致血浆渗透压增高 循环容量 葡萄糖钠转运体激活 钠离子重吸收 循环容量 RAS激活、胰岛素抵抗和交感激活近端肾小管钠重吸收 循环容量 肾小管-肾小球反馈异常高容量不能得到调节,糖尿病合并高血压的病理生理特点RAS激活和容量增多,17.Chin J Hypertens;2012;20(4):315-318,ARB/HCTZ 有效阻断RAAS，降低血容量 是糖尿病合并高血压患者的优选联合降压方案,注：一项对17个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究,糖尿病患者血压达标困难原因二:依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗,医生比例 %,24,26,34,41,72,0,20,40,60,80,依从性差,未及时联合治疗,单药疗效不佳,无法耐受加量副作用,剂量 调整繁琐,血压不达标原因调查,18. Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,荟萃分析单片联合制剂治疗依从性优于自由组合药物,Gupta AK, et al. Hypertension, Online. Dec. 21,2009.,FDC (Fixed Dose Combination) vs. fdc (free drug combination),ACCELERATE 研究：起始单片联合治疗效果优于单药加倍或后期联合,19. Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,研究结束(32W)时，起始联合组达标率： 77%， 后期联合组分别为73.7%和65.8%,ACCELERATE研究： 血压达标：起始联合优于单药加倍或后期联合,达标率定义为SBP140mmHg或SBP至少降低20mmHg,19. Brown MJ, et al. Lancet 2011; 377: 312320.,血压达标率 %,P=0.01,低剂量起始联合治疗(n=180),单药序贯治疗(n=176),阶梯治疗(n=177),血压130/80mmHg(eGFR50ml/min),SBP高于目标血压20mmHg起始应用ARB或ACEI并逐步加至足量,SBP高于目标血压20mmHg起始应用ARB 或ACEI + 噻嗪类利尿剂 或CCB,加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB,加用CCB或受体阻滞剂,2-3周内复查血压仍未达标,使用醛固酮受体阻滞剂若已用CCB，加用另一亚类CCB药物,4周内复查血压仍未达标,建议高血压专科医生会诊,ASH推荐： SBP高于目标血压20mmHg的糖尿病患者首选ARB+利尿剂起始治疗,2-3周内复查血压仍未达标,2-3周内复查血压仍未达标,19. George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,2012年ADA指南推荐：RAS阻断剂+利尿剂是高血压伴糖尿病患者的优选起始联合方案,21. Diabetes Care.2012;35:S11-S-63.,真实世界临床数据显示 ARB+小剂量利尿剂联合降压达标率最高,ARB+HCTZ,ACEI+HCTZ,ARB+CCB,p=0.03,22. Clin Ther. 2011 Sep;33(9):1190-203,一项真实世界回顾性研究，分析了170000高血压患者血压达标率数据,血压达标率 %,23. 孙宁玲主编 .高血压治疗学.北京;人民卫生出版社:2009,安博诺(厄贝沙坦/氢氯噻嗪) 配伍优良协同增效强效降压,舒张压90 mmHg 患者比例(%),治疗2周,治疗4周,治疗8周,24. 孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-621.,中国人群安博诺治疗降压达标率高达94%,收缩压,a p 0.01 vs 安博维b p 0.001 vs安博维,未接受治疗患者,曾经接受治疗患者,治疗1-2周SBP的变化 (mm Hg),安博诺安博维,-16.9a,-13.0,-12.2,-17.7b,0,-10,-20,-30,-40,A,25. Franklin S,et al Presented at the 24th ASH, May 6-9 2009, San Francisco USA,舒张压,a p 0.01 vs安博维,治疗1-2周DBP的变化 (mm Hg),-11.9,-10.3,-10.0,-12.2a,0,-10,-20,-30,-40,B,未接受治疗患者,曾经接受治疗患者,安博诺起效迅速第1周可降低收缩压达17-18mmHg,安博诺安博维,收缩压,a p 0.001 vs安博维,a p 0.001 vs安博维b p 弊？弊利？,SHEP研究糖尿病患者使用利尿剂获益更多,28. Curb DJ, et al. JAMA. 1996;276(23):1886-1892.,*P0.05 for treatment effect in diabetics compared to nondiabetics CV= cardiovascular, MI= myocardial infarction, CHD= coronary heart disease,29.William J Elliott ,The Lancet 2007;V369, Issue 9557:201-207,SHEPCAPPPNORDILSTOP-2INSIGHTALLHAT,ASCOTACCOMPLISHHYVETLIFEADVANCE,INSIGHT:氢氯噻嗪+吡咪嗪(5.5年),LIFE:氢氯噻嗪25mg+阿替洛尔100mg(5.5年)ASCOT:苄氟噻嗪2.5mg+阿替洛尔100mg(5年),ALLHAT:氯噻酮25-100mg (6年),利尿剂引起的糖代谢异常与使用剂量过大或与阻滞剂联合有关,大剂量利尿剂相关的糖代谢异常与大剂量利尿剂引起的低血钾有关,30. ZIHkb, A J, et al. Hypertension 2006;40:219-224,HCTZ剂量 血钾下降 低血钾发生率 （3.5mmol/L） 50-100mg/d 0.1-1.4mmol/L 20% 25mg/d 0.2-0.7mmol/L 10% 12.5mg/d 0.3mmol/L 5% 6.25mg/d 0.4%,31. Franse LV J Hypertens, 2000,18:1149,小剂量噻嗪类利尿剂对血钾影响很小,低血钾发生率与剂量相关,RASI / 利尿剂联合治疗新发糖尿病风险最小,32.Pharmacopidemiology and Drug Safety, 2007; 16: 979-987.,安博诺对血钾的影响0.1mEq/L,33.Kochar M, et al AJH 1999;12(8):797-805,24.孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-62134.安博诺说明书.,厄贝沙坦可抵消12.5mgHCTZ对血钾的影响,使用噻嗪类利尿剂可能诱发低钾血症， 但和厄贝沙坦合用可减少利尿剂诱导 的低钾血症联合使用厄贝沙坦能通过阻断RAAS 系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失安博诺对高血压患者实验室检查指标的改变很少有临床意义,安博诺说明书提示,中国人群使用安博诺低血钾发生率小于0.4,24. 孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-621.,安博诺治疗中国高血压患者几乎没有咳嗽、下肢水肿和面色潮红等不良反应报道,低血钾发生率小于0.4%,发生率,1.3,0.9,0.8,0.4,0.3,0.1,0,1,2,3,4,5,疲倦乏力,头痛,消化道反应,低血钾/血钾异常,皮疹/皮肤瘙痒,下肢水肿,真实世界临床数据显示： 安博诺安全性良好不良事件发生率0.66%,不良反应,严重不良反应,因不良反应停药,不良反应发生率(),35. Schmieder RE, et al Vascular Health and Risk Management 2009:5 9911000,真实世界临床数据显示 安博诺治疗依从性最高,持续用药患者比例(),一项真实世界回顾性研究，分析了170000高血压患者血压达标率数据 随访4年，比较不同药物治疗依从性,22. Clin Ther. 2011 Sep;33(9):1190-203,专利、原研制及单独定价药品临时最高零售价格标准 /bjpc