2013 ASCO ABC绝经后内分泌治疗新进展课件

1、2021-ASCO绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗新进展内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位全剂量氟维司群之临床研究数据解读CONFIRM 研究FIRST研究内分泌治疗耐药后的新选择 2021 ASCO新进展解读mTOR抑制剂与内分泌药物的联合CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合FGFR抑制剂与内分泌药物的联合CONTENT欧洲指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的优选只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于适宜的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2Cardoso F, et al. Ann Oncol

2、2021; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.2011 ESMO指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的优选1首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的优选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanc

3、ed breast cancer (ABC 1), The Breast (2021)中国指南推荐:原那么上疾病进展缓慢的激素反响性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2021; 21(5):367-417.原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗2021 NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗NCCN Guideline version 1. 2021. Breast Cancer: BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受内分泌治疗(内分泌治疗1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬、氟维司群内分泌治疗在晚期乳腺癌

4、综合治疗中的重要地位全剂量氟维司群之临床研究数据解读CONFIRM 研究FIRST研究内分泌治疗耐药后的新选择 2021 ASCO新进展解读mTOR抑制剂与内分泌药物的联合CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合FGFR抑制剂与内分泌药物的联合CONTENT氟维司群 500mg vs. 250mg III期CONFIRM研究设计既往一次内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者氟维司群 500 mg (N=362)主要分析b疾病进展 / 生存a生存随访分析氟维司群 250 mg (N=374)随访 (研究治疗方案)Di Leo A, et al. 2021 SABCS Abstract S1

5、-4.a无论治疗中断，对所有患者进行疾病进展 / 生存随访b主要分析数据截止后，所有患者进入生存随访阶段CONFIRM受试者基线特征Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2021; 28:4594-4600.Fulvestrant 500N=362Fulvestrant 250N=374Age median yrs.6161% ER+100100% PgR+/ - / unknown67 / 25 / 871 / 26 / 3% visceral involvement6662% prior endocrine therapy adjuvant setting advan

6、ced setting53465247CONFIRM主要研究终点:PFSProportion of patients progression-free21619916314411385906054353725191212473312100362374Patients at risk:500 mg250 mg1.00.80.60.40.204812162024283236404448Time (months)Fulvestrant 500 mgFulvestrant 250 mgHR = 0.80; 95% CI: 0.68, 0.94;p=0.006Median PFS (months)Ful

7、vestrant 500 mg 6.5Fulvestrant 250 mg 5.50.0Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2021; 28:4594-4600.Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2021; 28:4594-4600.0.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832364044485256606468727680Fulvestrant 500 mgFulvestrant 250 mg3623332882542272021781631411231149881644730261581050

8、0 mg37433829926122319116413711296877464483722148320250 mgTime (months)Proportion of patients alivePatients at risk:a Nominal value, cannot be claimed as statistically significantMedian time to death (months)Fulvestrant 500 mg26.4Fulvestrant 250 mg22.3HR = 0.81; 95% CI: 0.69, 0.96;p=0.016*CONFIRM：OS

9、(75%的成熟度最终分析)CONFIRM：首个后续治疗Di Leo A, et al. 2021 SABCS Abstract S1-4.氟维司群 500mg N=362氟维司群250mg N=374可获得信息患者 (%)63(N=230)64(N=239)首次后续治疗化疗 / 抗HER2治疗 (%)除氟维司群的其他内分泌治疗* (%)59/-3559/0.431ORR / CBR (%)8/338/41*374例患者中，8例从250mg组换药到500mg组氟维司群晚期一线期临床研究：FIRSTRobertson JFR, et al. Presented at SABCS2021.FIRST

10、研究主要终点：CBRCBR (%)74/10269/103OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38P=0.386Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2021.FIRST研究氟维司群组TTP显著延长Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2021.氟维司群 500mg阿那曲唑 1 mg中位TTP (月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间 (月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01阿那曲唑 (n=103)氟维司群 (n=102)无进展

11、生存患者的比例氟维司群 500 mg未经任何内分泌治疗的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌阿那曲唑1mg主要终点：TTP次要终点：OS，ORR，CBR，DoR， DoCB，QoL，Safety探索性终点：生物标记物等正在进行中氟维司群晚期一线III期临床研究：FALCON内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位全剂量氟维司群之临床研究数据解读CONFIRM 研究FIRST研究内分泌治疗耐药后的新选择 2021 ASCO新进展解读mTOR抑制剂与内分泌药物的联合CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合FGFR抑制剂与内分泌药物的联合CONTENT内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话Vil

12、larreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2021; 23:2526-2535. 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k- Akt mTOR是其中的一条重要通路RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生长因子生长因子受体血浆细胞膜细胞浆ER靶向基因转录核非核的/非基因组的核的/基因组的B

13、OLERO-2：研究设计分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病主要终点：PFS (当地评估)次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、平安性、骨标志物、PK不允许交叉入组*每组均有50%的患者接受3次治疗 Campone M, et al. 2021 ASCO Abstract 557.N=724绝经后 ER+ HER2-不可切除LA/MBC既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发依维莫司10 mg/d+ 依西美坦 25 mg/d (n=485)安慰剂+ 依西美坦 25 mg/d (n=239)R2:1BOLERO-2: 联合组显著延长PFSBaselga J et al, New Engl J Med

14、 366: 520-9, 2021依维莫司+依西美坦(中位PFS 6.9个月)安慰剂+依西美坦(中位 PFS 2.8个月)10080604020006121824303642485460667278HR 0.43(95%CI 0.35-0.54)Log rank 检验P0.001事件发生率(%)local评估时间 (周)BOLERO-2: 联合组因不良事件中止治疗的发生率高Baselga J, et al. N Engl J Med 2021; 366:520-529. Hortobagyi GN, et al. SABCS 2021. Abstract S3-7.Piccart-Gebhar

15、t MJ, et al. 2021 ASCO Abstract 559. LoRusso PM. Oncology 2021; 84:43-56.EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=抚慰剂因不良事件中止治疗率 (%)4190510152025截止至2011/2PLB+EXEEVE+EXEBOLERO-2：联合组不良事件发生率高Baselga J, et al. N Engl J Med 2021; 366:520-529.截止2011/2依维莫司+依西美坦 (n=482)安慰剂+依西美坦 (n=238)所有级别3级4级所有级别3级4级粘膜炎 (%)56801110皮疹 (%)36106

16、00乏力 (%)33312610腹泻 (%)30211610食欲减退 (%)29101000恶心 (%)27112710高血糖 (%)1341210体重下降(%)1910500肺炎(%)1230000 BOLERO-2的分层分析EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=抚慰剂亚组No.HR (95% CI)EVE+EXE更好PLB+EXE更好既往治疗次数123最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗* 否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862

17、325231840.10.30.51.010.0Baselga J, et al. N Engl J Med 2021; 366:520-529. 分层结果提示 ：1. 既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；2. 既往接受氟维司群治疗与否并不影响后续治疗获益。BOLERO-2 :口腔炎的发生率、级别和临床病程Perez AT, et al. 2021 ASCO Abstract 558.*改善至 1级或病症消失的患者比例；依维莫司+依西美坦中位治疗时间为30周依维莫司+依西美坦(n=482)安慰剂+依西美坦(n=238)口腔炎发生率：所有级别/3级/4级 (%)59/8/012/1/0自开始

18、治疗起2级口腔炎出现时间 (天)152412周时2级口腔炎和相关事件的累积发生率 (%)293需中断/调整剂量的患者比例 (%)241终止治疗的患者比例 (%)313级口腔炎改善至1级的中位时间 (天)13 (97%*)18 (100%*)3级口腔炎症状完全消失的中位时间 (天)38 (82%*)29 (100%*)依维莫司联合依西美坦治疗过程中出现的口腔炎主要为轻中度，在治疗开始后不久便出现，通常是可逆的通过姑息性干预和暂时剂量调整可成功地治疗大多数口腔炎及其相关事件BOLERO-2 :非感染性肺炎以及其他肺部事件的发生率抚慰剂+依西美坦组所有级别肺部不良事件总体发生率12 vs. 12个月

19、或初始为晚期疾病)主要终点：PFS统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到个月Finn RS, et al. 2021 SABCS Abstract S1-6.*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂ER+, HER2-CCND 1扩增和/或p16 缺失乳腺癌 (N=99)PD 0332991 125 mg qd+来曲唑2.5mg qd来曲唑2.5mg qdRER+, HER2-乳腺癌(N=66)PD 0332991 125 mg qd+来曲唑2.5mg qd来曲唑2.5mg qdR第一部分第二部分TRIO-18：主要终点PFS00.20.40.60.81.00481216202428P

20、D991+来曲唑 (n=84)：中位26.1个月来曲唑 (n=81)：中位7.5个月HR=0.3795%CI=0.21-0.63P12个月)既往抗肿瘤治疗 (内分泌 vs. 无内分泌治疗)Palbociclib (125mg QD 21天服药，7天休息)+ 来曲唑 (2.5mg/天)安慰剂 (21天服药，7天休息)+ 来曲唑 (2.5mg/天)疾病评价每12周7天，从随机之日开始；重复骨扫描每24周7天，从随机之日开始Fin RS, et al. 2021 ASCO Abstract TPS652.试验进行中主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，DOR，DCR，平安性额外评估Palbocic

21、lib的药代动力学和药效学特点可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物治疗对健康相关生活质量的影响 (患者的感受)Fin RS, et al. 2021 ASCO Abstract TPS652.比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与来曲唑联合抚慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究试验进行中PD 0332991单药治疗ABC的II期研究经组织学证实IV期BC原发灶或转移灶Rb蛋白表达阳性可测量病变足够的器官功能/PS (N=36)PD 0332991 125mg po, d1-21,q28d主要目的：- 评估安全性

22、和疗效次要目的：- 评估预测性生物标志物 总体(%) (n=36)HR+(%) (n=30)HR-/HER2-(%) (n=6)CR000PR2(6%)2(7%)0SD SD1线内分泌治疗(%) (n=22)PR02(9)SD SD1线化疗(%) (n=27)PR2(67%)00SD SD6个月02(33%)12(44%) SD6个月1(33%)1(17%)2(7%)PD 0332991单药治疗ABCII期研究的PFSDeMichele A, et al. 2021 ASCO Abstract 519.1.00.80.60.40.20.0061218243036时间 (月)所有患者，与受体状态

23、无关中位PFS(95%CI)=3.2(2.0-5.9)个月HR+ (n=31)，中位PFS(95%CI)=3.8(2.0-7.1)个月HR- (n=6)，中位PFS(95%CI)=1.9(1.8, inf)个月PFSPD 0332991单药治疗ABC的II期研究的平安性所有其他毒性均为1/2级3/4级毒性, n3级4级中性粒细胞减少222白细胞减少150淋巴细胞减少90血小板减少71贫血10DeMichele A, et al. 2021 ASCO Abstract 519.PD 0332991耐受良好，3/4级毒性少见PD 0332991单药治疗ABC具有一定活性，在HR+患者中疗效较佳既往

24、化疗显著降低PD 0332991的疗效AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)数据截止为2021年8月31日，39%的患者疾病进展Johnston SRD, et al. 2021 ASCO Abstract 531.AZD8931：EGFR, HER2, HER3信号传导抑制剂ETN=未经内分泌治疗；A=阿那曲唑；P=抚慰剂局部晚期或转移的BC ER+和/或PR+ETN, HER2-不适合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗N=359A 1mg od+P (n=121)A 1mg od+AZD8931 20mg bd (n=118)主要终点：PFS (ITT人群

25、)次要终点：ORR, OS安全性， 耐受性RA 1mg od+AZD8931 40mg bd (n=120)Johnston SRD, et al. 2021 ASCO Abstract 531.AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)：PFS阿那曲唑+AZD893120 mg bid (n=118)AZD893140 mg bid (n=120)安慰剂+A (n=118)进展事件, n (%)49 (41.5)47 (39.2)45 (37.2)中位PFS,月10.913.814.0HR vs.安慰剂1.371.16-(95% CI,P值)(0.91

26、-2.06, P=0.135)(0.77-1.75, P=0.485)0246810121416182022242600.20.40.60.81.0AZD8931 20 mg bid+ 阿那曲唑AZD8931 40 mg bid+ 阿那曲唑安慰剂+ 阿那曲唑自随机化起时间(月)PFSJohnston SRD, et al. 2021 ASCO Abstract 531.最佳ORR，n (%)AZD8931 20mg+A (n=93)AZD8931 40mg+A (n=104)P+A (n=104)CR1 (1.1)2 (1.9)1 (1.0)PR28 (30.1)34 (32.7)29 (27

27、.9)CR+PR29 (31.2)36 (34.6)30 (28.8)SD12周38 (40.9)42 (40.4)52 (50.0)进展19 (20.4)17 (16.3)14 (13.5)不可评价7 (7.5)9 (8.7)8 (7.7)Abstract 531：AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)：最正确肿瘤疗效AZD8931联合芳香化酶抑制剂并未显示出延缓ETN BC患者的激素耐药由于证实AZD8931联合AI的较优疗效和总体风险/获益比的可能性较低，故本研究在IDMC建议下提早结束，患者停止服用AZD8931Johnston SRD, e

28、t al. 2021 ASCO Abstract 531.AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)：平安性AZD20mg (n=118)AZD40mg (n=120)P (n=121)3级不良事件，n (%)22 (19)44 (37)18 (15)皮疹，n (%)09 (8)2 (2)痤疮样皮炎，n (%)08 (7)0高血压，n (%)4 (3)3 (3)2 (2)严重不良反应，n (%)14 (12)17 (14)11 (9)死亡，n (%)4 (3)3 (3)2 (2)AZD8931/P停药，n (%)6 (5)10 (8)3 (2)A停药，n

29、 (%)5 (4)7 (6)3 (2)Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机抚慰剂对照II期研究背景：FGFR信号传导与靶向治疗的肿瘤逃逸越来越多的体外研究提示FGFR1扩增与过表达与内分泌耐药相关FGFR1扩增与过表达主要见于Luminal B型HR+高度增殖性疾病中HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌患者中FGFR1基因扩增发生率最高分别可达8%和5.1%除FGFR1外，也观察到其他FGF通路成员的异常在FGFR1扩增乳腺癌中，FGF3/FGF4/FGF19扩增发生率约为30%在乳腺癌样本中曾报告过FGFR2扩增Andre F, et a

30、l. 2021 ASCO Abstract TPS651.FGFR=成纤维细胞生长因子受体Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机抚慰剂对照II期研究背景：Dovitinib治疗乳腺癌在乳腺癌的临床前研究中，Dovitinib的结果令人鼓舞Dovitinib(TKI258)是一种以FGFR、VEGFR和PDGFR为靶点的口服受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，IC50=10nMDovitinib可逆转与FGF通路扩增相关的内分泌耐药Dovitinib可抑制血管生成，后者在乳腺癌开展过程中具有重要的作用在既往接受过屡次治疗的FGF通路扩增*乳腺癌患者中，Dovitinib证明有抗肿瘤活性Andre F, et al. 2021 ASCO Abstract TPS651.FGFR=成纤维细胞生长因子受体；*FGFR1, 2或配体FGF3Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机抚慰剂对照II期研究主