常用糖皮质激素类药物制剂及特点

常用糖皮质激素类药物制剂及特点第1页，共49页，2023年，2月20日，星期四来源－天然(内源性）人工合成（外源性，对天然GS进行结构改造）作用时间－短效、中效、长效剂型－口服、注射(全身用)吸入、外用(局部用)

糖皮质激素（Glucocorticoids，GS）分类:第2页，共49页，2023年，2月20日，星期四内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone外源性泼尼松Prednisone泼尼松龙Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物：第3页，共49页，2023年，2月20日，星期四全身给药口服给药静脉给药肌内给药局部给药吸入给药经口吸入鼻腔喷雾关节内给药眼内局部给药滴眼剂眼部注射滴耳给药皮肤外用给药皮损内注射给药硬膜外给药直肠给药糖皮质激素给药途径：第4页，共49页，2023年，2月20日，星期四二、糖皮质激素生理、药理作用1.调节物质代谢糖：加强糖异生，对抗胰岛素作用，减少组织对葡萄糖的利用，使血糖升高蛋白质:抑制蛋白质合成，促进蛋白质分解脂肪：四肢脂肪分解加强，面部和躯干脂肪合成增加,“向心性肥胖”。较弱的盐皮质激素作用:保钠排钾

生理作用：（维持生命活动所必需）第5页，共49页，2023年，2月20日，星期四2.影响各器官系统功能增强骨骼的造血功能能促进胃酸和胃蛋白酶原的分泌提高中枢神经系统的兴奋性等3.在应激反应中起作用严寒、饥饿、创伤、失血、感染等意外刺激时，糖皮质激素大量分泌，以增强机体的耐受能力第6页，共49页，2023年，2月20日，星期四1.抗炎作用能对抗各种原因如物理化学、生理、免疫、感染等所引起的炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合药理作用：第7页，共49页，2023年，2月20日，星期四2.免疫抑制作用（对免疫过程的许多环节均有抑制作用）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理促进淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；能使抗体生成减少第8页，共49页，2023年，2月20日，星期四3.抗休克超大剂量已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。机制：扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。第9页，共49页，2023年，2月20日，星期四4.其他作用（1）血液与造血系统能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，可使血小板增多。促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。

第10页，共49页，2023年，2月20日，星期四

（2）中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。（3）消化系统能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。第11页，共49页，2023年，2月20日，星期四1、物质代谢和水盐代谢紊乱：

长期大量应用，出现类肾上腺皮质功能亢进综合征，如浮肿、低血钾、高血压、糖尿、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状。抑制蛋白质的合成，可延缓创伤病人的伤口愈合。在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡，使生长发育受到影响。不良反应：第12页，共49页，2023年，2月20日，星期四2、诱发或加重感染

抑制机体的免疫功能，长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃，特别是原有抵抗力下降者，如肾病综合征、肺结核、再生障碍性贫血病人等3、消化系统并发症

能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧消化性溃疡第13页，共49页，2023年，2月20日，星期四4、心血管系统并发症

可导致钠、水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化5、骨质疏松及椎骨压迫性骨折

最严重的合并症，可能与糖皮质激素抑制成骨细胞活性，增加钙磷排泄，抑制肠内钙的吸收以及增加骨细胞对甲状旁腺素的敏感性等因素有关第14页，共49页，2023年，2月20日，星期四6、神经精神异常

可引起行为异常。如欣快、神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精神病症状。可导致自杀倾向、可能诱发癫痫发作。7、白内障和青光眼

能诱发白内障，全身或局部给药均可发生。白内障的产生可能与抑制晶状体上皮Na+-K+泵功能，导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关。

还能使眼内压升高，诱发青光眼或使青光眼恶化，全身或局部给药均可发生，可能是使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀，阻碍房水流通所致。第15页，共49页，2023年，2月20日，星期四全身用糖皮质激素类药物体内相互作用参见说明书和药学参考书主要考虑以下相关因素：如不良反应的叠加致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致精神症状药物：三环类抗抑郁药致水肿药物：蛋白质同化激素酶代谢影响苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量其他……第16页，共49页，2023年，2月20日，星期四三、糖皮质激素的化学结构与构效关系第17页，共49页，2023年，2月20日，星期四内源性

糖皮质激素可的松C11位羟化糖皮质激素活性皮质激素:甾核，C4-5双键，C3酮基，C20羰基,C21羟基糖－：C11氧或羟基，C17羟基第18页，共49页，2023年，2月20日，星期四内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中本身没有生理活性是？两者之间的关系是什么？发生代谢转换的部位是？氢化可的松可的松氢化可的松可的松在代谢中相互转化肝脏氢化可的松vs可的松关联与差异第19页，共49页，2023年，2月20日，星期四药代动力学吸收差异生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松。代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分急性或严重应激状态下：使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用药效学与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用关联与差异氢化可的松vs可的松第20页，共49页，2023年，2月20日，星期四人工合成糖皮质激素1929年发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用1948年，1951年可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎正作用副作用糖皮质激素活活性盐皮质激素活活性抑制类风关所需剂量正常代谢功能扩大内源性糖皮质激素第21页，共49页，2023年，2月20日，星期四外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性↗5盐皮质活性↘0.5第22页，共49页，2023年，2月20日，星期四药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用没有增强略有下降生物半衰期抗炎作用血浆半衰期延长代谢降低化学结构变化水钠潴留蛋白结合降低游离增加抗炎作用增强作用时间延长C1,2位不饱和双键环A几何形态改变泼尼松龙泼尼松抗炎作用强弱和作用时间长短的

药物化学基础第23页，共49页，2023年，2月20日，星期四其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，有活性代谢物的是？两者之间的关系？发生代谢转换的部位是？关联与差异泼尼松龙（强的松龙）泼尼松（强的松）在代谢中相互转化肝脏泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松)药代动力学：代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。药效学：作用完全相同，可等剂量交换使用第24页，共49页，2023年，2月20日，星期四药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用更大幅度继续下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性更好代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积更大抗炎作用增加作用时间延长C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键甲泼尼龙（甲强龙）脂溶性增加生物半衰期延长蛋白结合降低游离增加第25页，共49页，2023年，2月20日，星期四药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用明显下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性加强代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积变大抗炎作用增强作用时间延长C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受体亲和力增加蛋白结合降低游离增加生物半衰期延长第26页，共49页，2023年，2月20日，星期四药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=12-36h)泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6

糖皮质激素糖盐代谢作用强度第27页，共49页，2023年，2月20日，星期四激素名称血浆半衰期(h)生物半衰期(h)HPA轴抑制时间(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氢化可的松1.68-121.25-1.50中效泼尼松2.6-318-361.25-1.50泼尼松龙2-418-361.25-1.50甲泼尼龙2-318-361.25-1.50长效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25

糖皮质激素半衰期(血浆和生物)

上表为单次口服10倍生理剂量测定，单次肌注后抑制时间更长第28页，共49页，2023年，2月20日，星期四糖皮质激素激素结合蛋白（％）白蛋白（％）可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）氢化可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）泼尼松70泼尼松龙70-90（与激素结合蛋白结合力强，可与内源性激素竞争结合，饱和后与白蛋白结合）甲泼尼龙<174倍他米松<164地塞米松<177

糖皮质激素蛋白结合作用第29页，共49页，2023年，2月20日，星期四药物治疗相关影响因素有效性安全性具有较短的生物半衰期没有盐皮质激素作用对HPA轴抑制作用小具有较强的抗炎活性治疗指数高起效快药效平稳肝功能不全是否适用第30页，共49页，2023年，2月20日，星期四泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松)有效性安全性水钠潴留作用略小于氢化可的松0.8倍中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x4倍可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松5mg﹕20mg可长期使用肝功能不全是否适用泼尼松龙∨泼尼松×第31页，共49页，2023年，2月20日，星期四有效性安全性水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x5倍可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg﹕5mg可长期使用＞泼尼松龙x1.25倍甲泼尼龙(甲强龙)肝功能不全可安全使用第32页，共49页，2023年，2月20日，星期四有效性安全性水钠潴留作用明显降低几乎为0长效激素，生物半衰期最长大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最强＞＞＞氢化可的松x20-30倍抗炎治疗指数高等效剂量小0.6mg，0.75mg不能长期使用＞＞泼尼松龙x5-6倍

＞＞甲泼尼龙x

4-5倍地塞米松和倍他米松肝功能不全可安全使用第33页，共49页，2023年，2月20日，星期四中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的情况第34页，共49页，2023年，2月20日，星期四四、糖皮质激素的制剂特点及用法第35页，共49页，2023年，2月20日，星期四药品名称

剂型剂型性状

醋酸可的松醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液醋酸氢化可的松醋酸酯片剂有注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液氢化可的松片剂注射液无色澄清液体，灭菌稀乙醇溶液氢化可的松琥珀酸钠琥珀酸钠

注射用有白色疏松块状物无菌冻干品

醋酸泼尼松醋酸酯片剂有

泼尼松龙片剂

醋酸泼尼松龙醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液甲基泼尼松龙琥珀酸钠注射用白色疏松块状物无菌冻干品甲泼尼龙片剂倍他米松片剂

倍他米松磷酸钠磷酸钠

注射液无色澄清液体灭菌水溶液地塞米松片剂

地塞米松磷酸钠磷酸钠

注射液有无色澄清液体灭菌水溶液醋酸地塞米松醋酸酯片剂有注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液第36页，共49页，2023年，2月20日，星期四糖皮质激素类药物注射剂的分类溶液型注射剂无色澄清液体，可静脉或肌内注射起效迅速混悬型注射剂适于水难溶性药物及注射后要求延长药效的药物，如醋酸可的松。乳白色微细颗粒混悬液，一般仅供肌内注射，严禁静脉注射。注射后吸收缓慢，药物作用时间延长。注射用无菌粉末白色疏松块状物，溶解后用法及疗效特点同溶液型注射剂。第37页，共49页，2023年，2月20日，星期四糖皮质激素类药物注射剂给药途径静脉注射(intravenousinjection)药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，适用于抢救危重病人混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，故不能做静脉注射肌内注射(intramuscularinjection)肌肉注射溶液型注射剂吸收特点同静脉注射肌内注射混悬液的特点是，延长作用时间和给药间隔，减少给药次数，但不能代替口服治疗关节内注射(intra-articularinjection)不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的短期用药第38页，共49页，2023年，2月20日，星期四高效速效长效给药途径治疗效果溶液型混悬型静脉给药肌内给药冻干粉针关节内给药药物剂型药物剂型、给药途径、治疗效果第39页，共49页，2023年，2月20日，星期四注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂溶媒的选择乙醇做注射用溶媒时浓度可高达50%，但乙醇浓度超过10%时，肌注有疼痛感，静注时应防止溶血的发生(乙醇易透过人红细胞膜)。体外试验表明，当乙醇浓度达60%时，红细胞立即凝聚生成深红色束状沉淀，所以采用乙醇作为注射用溶媒浓度不易过高，使用前应充分稀释。可静点，不能静注。氢化可的松注射液含乙醇50%，使用前必须充分稀释，加25倍生理盐水或5％葡萄糖注射液500毫升稀释。只能静脉滴注第40页，共49页，2023年，2月20日，星期四注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂附加剂局部止痛剂苯甲醇0.9%苯甲醇作为注射剂溶媒可以耐受1%有溶血现象2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬结。甲泼尼龙说明书：本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射曲安奈德说明书：本品含苯甲醇，儿童禁用。第41页，共49页，2023年，2月20日，星期四注射剂相关其它问题：混悬剂混悬剂稳定性较差，不应与其他药物或溶液混合输注多剂量或反复抽取的装置应注意无菌消毒和操作用前摇匀第42页，共49页，2023年，2月20日，星期四全身用糖皮质激素类药物口服制剂种类及特征国内多为普通片剂，种类较少可的松，氢化可的松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，地塞米松，倍他米松吸收好，肝脏首过效应小，生物利用度在70-80%药物脂溶性高，吸收好，还可影响药物及与受体的结合肝脏首过效应小，生物利用度高。甲泼尼龙与泼尼松龙相比，脂溶性增加，代谢降低，使其分布容积更大，具有更好的组织穿透性。第43页，共49页，2023年，2月20日，星期四不良反应HPA轴抑制：(药物生物半衰期，决定药物作用时间长短，HPA轴抑制作用强弱)长效药物可短期使用，儿童慎用中效药物可长期服用，应关注水钠潴留及其他不良反应水钠潴留病情轻重缓急病情危重以及因昏迷、呕吐不能口服的重症病人，可选作用迅速且排泄较快的短效氢化可的松静脉滴注。药剂学工艺特点溶液剂：静脉，速效，配伍禁忌混悬剂：局部，长效，稳定性和配伍禁忌全身用糖皮质激素类药物选择用药的影响因素第44页，共49页，2023年，2月20日，星期四全身用糖