IL-17的免疫调节作用

IL-17的免疫调理作用

及有关临床病症10级七年临床4班1001146刘泽阳2012-12白细胞介素（IL）-17的看法Th17细胞亚群的分化调理IL-17家族及分化调理作用IL-17的有关临床病症类风湿关节炎(RA)腰椎间盘退变溃疡性结肠炎(UC)白细胞介素（IL）-17的看法白细胞介素（IL）-17是近来几年来发现的一种促炎症性细胞因子，是一种含有155个氨基酸的糖蛋白。经过与受体的特异性联合发挥生物学作用，与炎症发展、免疫应答、免疫排斥等多种生物学活性有关。人类白细胞介素17（hIL-17）是一种炎症前因子，其家族成员在自己免疫性疾病、移植排斥反响及炎症中起侧重要作用。主要由Th17细胞分泌IL-17广泛存在于Th17细胞、γδT细胞、CD8+记忆性T细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞中,但是主要本源于Th17细胞群。Th17细胞亚群的分化调理由天然CD4+T细胞分化而来。抗原呈递细胞（如DC）位于初始CD4+T细胞分化门路上游：炎症刺激环境+DC+Treg→Th17抗原刺激信号+DC产生的IL-12→Th1抗原刺激信号+DC产生的IL-4→Th2Th-17细胞与CD4+CD25+Treg（调理性T细胞）的分化相互克制和排斥Th-17与CD4+CD25+TregIL-6和转变生长因子β（TGF-β）是Th17和CD4+CD25+Treg细胞分化的重点因子。机体免疫系统未被激活时，TGF-β有利于Treg的形成，成为抗炎症调理性T细胞，克制炎症形成，并组织自己免疫性疾病的发生。感染发生后，天然免疫系统产生的IL-6克制了Treg的生成，在TGF-β共同作用下促进了Th-17的生成。Th17与Treg能够相互转变，形成免疫网络。IL-6、IL-23水平高升时，Treg自我分化为Th-17，IL-17分泌开释增强，炎症反响连续存在和加重。在集体炎症反响中，当Th17增加常常提示Treg减少。IL-6和TGF-β的作用体制TGF-β经过细胞膜上的TGF-βRⅠ/TGF-βRⅡ活化下游分子SMAD2/3/4,并以致初始CD4+T细胞转录因子Foxp3+和RORγt上浮,所以TGF-β能同时启动Th17细胞和CD4+CD25+Treg的分化。IL-6经过细胞膜上受体gp130/IL-6Ra活化下游分子TAT3、STAT1,在TGF-β共同作用下,STAT-3可上浮RORγt表达及克制Foxp3的表达,引诱初始CD4+T细胞分化为Th17,促进IL-17的表达和分泌,同时克制初始CD4+T细胞CD4+CD25+Treg细胞的分化。Th-17遇到细胞因子的调理Th17发育成熟后,细胞的稳态、增殖及IL-17的开释主要由IL-17、IL-23及IL-21调理。IL-23：由DC及其余抗原呈递细胞分泌的细胞因子IL-23能够激活JAK-STAT信号门路,惹起JAK2、Tyk2的磷酸化,从而促进STAT3磷酸化，激活STAT3而促进IL-17的分泌。此外，IL-23不像其余T细胞存活因子(如IL-7)相同连续产生,所以,Th17细胞的长远存活依靠慢性炎症。IL-21：Th17细胞分泌的IL-21经过自分泌环路,促进STAT-3和RORγt表达,促进Th17细胞的增殖,是Th17细胞生物学效应放大的主要体制。综上所述，TGF-β和IL-6第一启动Th17分化,随后Th17自分泌产生IL-21扩大分化规模增加Th17细胞数目,IL-23则在分化后期保持Th17稳固分化成熟起侧重要作用。IL-17家族及分化调理作用IL-17家族成员主要有6个。分别是IL-17A(IL-17)IL-17BIL-17CIL-17D(IL-27)IL-17E(IL-25)IL-17FIL-17A：为家族主要成员是活化的Th17细胞产生的由155个氨基酸构成的同型二聚体,相对分子质量为32000,N端含有一个19~23个氨基酸残基的信号肽,染色体定位于6p12。与纯真疱疹病毒与小鼠的细胞毒性T淋巴细胞某些蛋白有必定的同源性。IL-17B：基因定位于5q32-34,人IL-17B基因地区与常染色体隐性遗传病Charot-Maric-Tooth脱髓鞘病有关。IL-17C：基因位于16q24,氨基酸序列与IL-17有26%~28%的相像性,能与单核细胞联合,开释肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β,但不可以刺激成纤维细胞开释IL-6,也不可以与IL-17R联合。IL-17D：是一种新的分泌型细胞因子,能刺激内皮细胞产生IL-6、IL-8、GM-CSF（粒细胞集落刺激生物因子）,能够克制髓样造血祖细胞向红细胞分化。IL-17E：与IL-17A同源性最小,只有15%~20%,主要促进靶细胞分泌IL-6、IL-8、G-CSF,招募中性粒细胞齐集。IL-17F：与IL-17A最周边,有50%的同源性,染色体定位周边。IL-17作用的信号转导门路IL-17R分布广,CD56+NK细胞、单核细胞、人肺表皮细胞系A549等都有IL-17R的表达。IL-17与IL-17R联合后,主要经过3种门路传导信号：利用TRAF6、NIK和IKK-α活化NF-κB,NF-κB的判定位信号裸露出来后,NF-κB快速易位入核,与靶基因启动子处的κB位点联合,启动转录及蛋白合成。能够经过有丝分裂原活化的蛋白激酶(mitogenactivedproteinkinase,MAPK)信号通路传导信号,其中最主要的是细胞外调理蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基尾端激酶(JNK)、P38通路经过JAKS/STATs门路传导信号,IL-17能够引诱JAK1/2/3、TyK2以及STAT1~4的磷酸化活化,其中JAK2最为重要,活化的STAT自胞质进入胞核,促进各种因子的转录。IL-17的分化调理作用IL-17经过刺激靶细胞开释前炎症细胞因子及动员中性粒细胞的细胞因子发挥作用,引诱IL-6、-氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)产生,同时上浮IL-1β、TNF-α、INF-γ和CD40配体等炎症细胞因子基因表达,促进局部炎症的进展和扩大。IL-17与TNF-α、IL-1β相互作用,产生共同效应,促进NO的合成及PGE2的表达,与IFN-γ共同作用使靶细胞IL-8、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1mRNA表达增高，介导中性粒细胞和单核细胞齐集于炎症部位,惹起中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶(MPO)等蛋白水解酶活性的增高,在体内惹起中性粒细胞以间隔腔室的形式大量齐集。IL-17能够提高CXC趋化因子的表达,进一步促进中性粒细胞在炎症部位齐集;IL-17还可以够惹起支气管上皮细胞、静脉内皮细胞、关节滑膜细胞开释CXC趋化因子配体(CXCL)-8,惹起中性粒细胞的趋化反响。IL-17能够上浮共刺激分子、主要组织相容性复合物(MHC)抗原及T淋巴细胞刺激抗原肽呈递能力,促进DC成熟。D.IL-17还可以够放大共刺激分子如细胞黏附因子(ICAM)-1的引诱作用，共同刺激T细胞的活化。IL-17的有关临床病症白细胞介素-17(IL-17)作为一种前炎症细胞因子,与多种炎症性及自己免疫性疾病有关.类风湿关节炎(RA)椎间盘退变溃疡性结肠炎(UC)类风湿关节炎

(rheumatoidarthritis,RA)类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以关节滑膜及四周结缔组织异常增生、关节进行性破坏为主的慢性自己免疫性疾病(AID)。其病理特点为慢性滑膜炎侵及基层的软骨和骨组织,造成关节破坏。IL-17在RA的发生发展过程中起侧重点作用，可以致血管再生、滑膜增生、软骨破坏及骨汲取增加。滑膜中IL-17的mRNA水平可展望关节破坏的严重程度,伤害越重,血清中IL217水平越高,IL-17是判断RA病情程度的重要指标之一。椎间盘退变椎间盘是人体内最大的无血管器官，髓核组织被致密的纤维环和软骨终板包绕，与机体的免疫系统隔绝，所以椎间盘被认为是机体的免疫赦免部位。当髓核组织裸露于机体的免疫系统，就会激起机体的自己免疫反响。研究发现退变的椎间盘组织中有免疫细胞的浸润和多种炎症因子的高表达。在退变颈椎间盘组织中，IL-17免疫反响阳性率和mRNA的相对表达量均较正常明显高升，说明IL-17的表达与椎间盘退变有关，IL-17可能参加了椎间盘退变的病理过程。溃疡性结肠炎

(ulcerativecolitis，UC)溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)是一种常有的复发性、非特异性慢性结肠炎症，病变以限制于黏膜和黏膜基层为主要特点。研究发现，UC组患者血清IL-23和IL-17水平明显高于正常，差异有明显统计学意义(P＜0.01)，轻度、中度、重度UC患者血清IL-23和IL-17的浓度水均匀呈逐渐高升趋势。说明IL-23和IL-17的确参加UC发生、发展过程，且可能在UC的发病体制中发挥踊跃的作用。参照文件【1】戴小波,孙万邦.IL-17免疫调理作用的研究进展[J].检验医学与临床,2011,86（3）:32-35【2】李绪斌,杨文东.类风湿关节炎早期患者血清IL217及MMP29水平变化[J].检验医学与临床,2011,10(10):2524-2525【3】张新春,王丽,胡华丽,刘磊.类风湿性关节炎检测CRP和IL-17的临床价值[J].中国适用医药,2011,26(9):123-125【4】夏婧,周影娜,张湘燕,张程.慢性堵塞性肺疾病急性加重期患者血清中ＩＬ－１７、ＭＭＰ－９水平的变化及意义[J].贵州医药,2011,35(8):691-694【5】林秋水,周许辉,王新伟,熊怡淞,东人,袁文.退变颈椎间盘中IL-17表达与分布的研究[J].颈腰痛杂志,2011,32(2):83-87【6】郑紫丹,万晓强,刘梁英.溃疡性结肠炎患者血清IL-23和IL-17的水平变化及意义[J].细胞与分子免疫学杂志,2011,27(2):203-204【7】SaitoS,NakashimaA,ShimaT,etal.Th1/Th2/Th17andregulatoryT-cellparadigminpregnancy[J].AmJReprodImmunol,2010,63(6):601-610.【8】ZengWP,ChangC,LaiJJ.ImmunesuppressiveactivityandlackofThelperdifferentiationaredifferentiallyregu-latedinnaturalregulatoryTcells[J].JImmunol,2009,183(6):3583-3590.【9】TohML,KawashimaM,HotA,etal.RoleofIL-17intheTh1systemicdefectsinrheumatoidarthritisthroughselectiveIL-12