头颈部腺样囊性癌ppt课件

腺样囊性癌的 概况 与相关研究1ACC概况1目录ACC的治疗现状及研究概况2抗血管生成药物在 ACC的研究32腺样囊性癌概述腺样囊性癌 （ adenoid cystic carcinoma, ACC） 腺样囊性癌是 外分泌腺 发生的恶性肿瘤； 所有 外分泌腺 均可发生腺样囊性癌，如泪腺、唾液腺、巴氏腺、乳腺等； 有 腺体所在的部位 均可发生腺样囊性癌，如上颌窦、鼻腔、胸腔、腹腔和盆腔3流行病学中国医师进修杂志 2012年 9月第 35卷 增刊Lancet Oncol 2011; 12: 81524 可发生 于任何年龄， 40-60岁占绝大多数；女性稍多于男性，约 1.2 : 1； 好发于涎腺 ，以小涎腺为多见。所有头颈部腺样囊性癌中， 28-42%发生在大涎腺， 58-72%发生在小涎腺； 大涎腺中最常见发生于 颌下腺 ，小涎腺最多见于 腭腺 ； 头颈 部腺样囊性癌 约占所有涎腺来源的恶性肿瘤 的 10，占头颈部所有恶性肿瘤的 1；4发病率与生存情况 患者的 10y-OS为 50%，但局部复发与远处转移发生很快，且常见； 一旦转移发生， ACC患者的中位生长时间（ mOS）约为 3年 ； 10%的患者生存可超过 10年 ，但 1/3的患者会在 2年内因转移死亡 ；Lancet Oncol 2011; 12: 81524美国 每年头颈部腺样囊性癌新发病例数为： 500人 /年 （ 共 3亿 人口）中国 （推算）新发病例 数： 2500人 /年 （共 15亿人口）5肿瘤 排列呈 筛网状 ，筛网内含黏液样物或透明样 物肿瘤 细胞成 层状分布 ，只有少量小管或筛孔可见可见 两层细胞组成的 管状结构 ，内层为上皮细胞，外层为肌上皮细胞管状型 筛 状型 实 性巢型 在病理组织学上， ACC属 低度恶性肿瘤 。来源于腺体导管，密度不均匀，呈筛样改变，肿瘤大部分形态极不规则，多无包膜或包膜不完整；组织 学分类预后： 密度： 12周 ECOG PS： 0-2舒尼替尼 37.5mg p.o. qd4 weeks/cycle持续 用药（ 8周随访）疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意主要终点： ORR （至少 20%的患者）次要终点：应答时间、 SD率、 SD保持时间、 PFS、 OS、安全性、耐受性N=14研究设计： Simon two-stage design. 计划共入组 37人，一阶段入组 12人，当结果 “ 至少有一人出现缓解 ” 达到时，扩大样本量至 37.17研究结果Pt Best response No. of cycles TTP（mos） OS（ mos） Reason off study1 SD 6 5.2 9.8 Disease progression2 SD 8 9 33.4+（ alive） Disease progression3 SD 7 7.2 18.7 Toxicity/side-effect4 SD 7 7.3 7.6 Symptomatic deterioration5 SD 14 15.6 29.1+（ alive） Disease progression6 SD 6 7.1 39.4+（ alive） Disease progression7 SD 5 10 13+（ alive） Symptomatic deterioration8 SD 8 9 19.9 Symptomatic deterioration9 SD 5 5.3 20.7 Symptomatic deterioration10 SD 2 7.6 28.3 Toxicity/side-effect11 PD 2 2.2 9.9 Disease progression12 SD 6 5.8 12.9 Disease progression13 PD(clincal) 1 1.2 16.1 Disease progression14 IE 1 1.4 2.6 Toxicity/side-effect 11名患者最佳疗效为 SD 最终出组原因： 7名 PD、 3名毒性不可耐受、 4名体表症状恶化18研究结论mOS 18.7 months1y-OS 71%6m-OS 93%mTTP 7.2 months6m-TTP 57%中位随访时间 17.2 monthsAnnals of Oncology 23: 15621570, 2012无 ORR，舒尼替尼耐受性好。 6个月 SD的患者百分比为 62%。 此结果与其他分子靶向药物在 ACC的治疗结果是可比的 。19索拉非尼研究：单中心 II期研究Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.23577 18岁 组织学或细胞学诊断为 头颈 部局部复发或转移的 ACC 允许任何的既往治疗史 最后一次接受治疗离入组至少 3或 4周 ECOG PS： 0-1索拉非尼400mg p.o. bid4 weeks/cycle持续 用药（第一周期 -每 周随访后续周期 -每两周随访）疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意*为门诊患者 N=23*主要终点： 12m-PFS（ 40%）次要终点： ORR、 TTP、 OS、毒性作用 研究目的：研究索拉非尼用于不能够接受手术或没有有效放疗的局部复发或转移的 ACC患者的疗效和耐受性20研究结果Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.23577PFS（ mos） OS（ mos）Median 11.3 19.66-mos 69.3% 82.6%12-mos 46.2% 82.9最佳影像学缓解： 2（ 11%）患者 PR， 13（ 68%）患者 SD， 4（ 21%）患者 PD。其余 4名患者因早期停止服用索拉非尼，无法做出影像学 评价 。21研究结论Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.23577索拉非尼在晚期 ACC患者中 表 现出活性， 但是由于索拉非尼的疗效也伴随着显著的毒性作用，因此单药使用索拉非尼不作为推荐用药 。后续期待索拉非尼在剂量上有所探索并可以联合化疗治疗晚期 ACC。22多韦替尼研究：开放性、多 中心 、单臂、前 瞻 II期Cancer 2015;121:2612-7.7个韩国中心 18岁 组织学或细胞学诊断为 不可切除或转移的ACC 入组 前 2-12个月确诊 允许任何的既往治疗史 最后一次接受治疗离入组至少 4周 ECOG PS： 0-1 有可测量病灶多韦替尼500mg p.o. qd（ 5天持续服药，停药 2天 28d/cycle）疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意主要终点： 4m-PFS（ 65%）次要终点： ORR、 DCR、应答时间、代谢缓解率、 OSN=3223缓解率结果Cancer 2015;121:2612-7.客观缓解率：1（ 3.1%） 确定 PR2（ 6.3%） 未确定 PR30（ 93.8%） SD 31（ 96.9%） DCR 产生新病灶 缓解后又生长22名患者肿瘤缩小代谢缓解率： n=265（ 19.2%） mPR13（ 50.0%） mSD8（ 30.8%） mPD24研究结论Cancer 2015;121:2612-7.4m-PFS 80.4% （满足对立假设： 4m-PFS 65%）mPFS 6.0mOS 未达到中位治疗时间 5.0m在此 II期研究中，多韦替尼治疗 ACC患者展现出了一定的抗肿瘤活性，但是此服用剂量患者耐受性较差。且期待能够后续研究生物标记物，找出获益患者人群。25阿昔替尼研究：单中心 II期研究Annals of Oncology 27: 19021908, 2016 18岁 组织学或细胞学诊断为 不可治愈 ACC 前期治疗后进展患者阿昔替尼5mg p.o. bid（ 4 week/cycle） 若升剂量 7 mg、 10 mg 若降剂量 3mg、2mg疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意N=33主要终点： BORR（ best overall response rate）次要终点： PFS研究设计： two-stage design. 首先入组 18例患者，治疗 10个周期，如有至少 1人出现 ORR，继续入组 14例患者。如有 4例患者出现 ORR，则认为此药物在后续研究中是值得探索的。 26Annals of Oncology 27: 19021908, 2016研究结果22/33（ 66.7%）肿瘤缩小3个 PR 达到 9个月10个 SD达到 10个月mPFS 5.7mos安全性好15例患者发生 剂量上调274q12扩增人群为获益人群Annals of Oncology 27: 19021908, 20164q12基因的扩增，可以引起阿西替尼的三种分子靶点的扩增： PDGFR， KDR（ VEGFR2），和 KIT。二代基因测序显示， 4q12基因扩增的患者用药后， PFS有显著延长。28四项研究总结舒尼替尼无 ORR出现，但耐受性较好， 6个月 SD的患者占62%；索拉非尼