纤溶系统PPT课件

共同途径1n 钢琴钢琴n 12初始阶段 (外源性凝血途径 ) 效应放大阶段 (内源性凝血途径) F Fa F 凝血酶原（微量） 凝血酶（微量） Fa Ca+ Fa F F a F a HMWK FFa 凝血酶原 凝血酶 Fa Ca+ PTAPTTTT纤维蛋白原 可溶性 Fibrin聚合物Ca+ a 纤维蛋白原 可溶性 Fibrin聚合物3纤维蛋白溶解（纤溶）纤维蛋白溶解（纤溶）Fibrinolysis纤维蛋白原降解Fibrinogenolysis纤维蛋白降解Fbinolysis一次纤溶Primary fibrinolysis二 次纤溶Secondary fibrinolysisFDP FDP4567FDP， D dimer异常见于以下疾病，病态） DIC ） 血栓性疾病） 感染症 败血症） 恶性肿瘤 癌症 白血病） 产科疾病 胎盘早期剥离 ） 肝脏疾病 肝硬化，重症肝炎） 组织损伤 术后，广范围外伤） 血管病变 心脏病，大动脉瘤） 进行纤溶疗法过程中8D dimer的临床意义） DIC ） 血栓性疾病血液中的 D dimer高值表明体内有纤维蛋白血栓的存在，并有二次纤溶亢进，对掌握DIC，血栓性疾病的病情及观测溶栓治疗的治疗效果有意义。9与与 测定意义的不同点测定意义的不同点 高值，高值， D dimer正常时，有以下可能性正常时，有以下可能性 一次纤溶亢进一次纤溶亢进 （ 高纤溶酶血症高纤溶酶血症 ） 先天性异常纤维蛋白原血症先天性异常纤维蛋白原血症 高值，高值， D dimer高值时，有以下可能性高值时，有以下可能性 前期前期10D-Dimer水平增高水平增高持续性水平上升 急性水平升高1.动脉瘤和血管畸形 1. DIC2.门腔静脉分流术 2. 静脉血栓和肺栓塞 3.播散性恶性肿瘤 3. 动脉血栓和栓塞4.大的血肿 4.大动脉切开 5. 肝病引起的血小板减 少症6.妊娠综合症11D-dimers作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案D-二聚体定量分析有两个主要方案共同二聚体定量分析有两个主要方案共同诊断静脉血栓栓塞诊断静脉血栓栓塞 :第一方案第一方案 : D-dimers作为独立诊断实验作为独立诊断实验第二方案第二方案 : D-dimers与临床预评估结合应用与临床预评估结合应用121314PE/DVT等排除诊断的等排除诊断的 D-dimer临界值临界值n 欧美欧美 日本日本n 主要厂家主要厂家 ROCHE 三菱三菱 n SYSMEX n 积水医疗积水医疗n PE NPE临界值临界值 约约 0.5ug/ml 1.0-1.5ug/mln 血栓症血栓症 PPV临界值临界值 约约 2.0ug/ml 约约 4.0ug/mln NPE(阴性预测值）阴性预测值） PPV(阳性预测值）阳性预测值） n n 三重大学大学院三重大学大学院1516纤溶系统纤溶系统血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被分解液化 血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被分解液化的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。参与纤溶的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。参与纤溶过程的一系列化学物质组成的系统称为过程的一系列化学物质组成的系统称为 纤溶系统纤溶系统 。纤溶是体内重要的抗凝血过程。它和血凝过程一样纤溶是体内重要的抗凝血过程。它和血凝过程一样，也是机体的一种保护性生理反应。对体内血液经，也是机体的一种保护性生理反应。对体内血液经常保持液体状态与管道畅通起着重要的作用。纤溶常保持液体状态与管道畅通起着重要的作用。纤溶系统包括：纤维蛋白溶解酶（简称系统包括：纤维蛋白溶解酶（简称 纤溶酶纤溶酶 ）、纤溶）、纤溶酶的激活物与挣制物酶的激活物与挣制物 3个组成部分。纤维蛋白溶解（个组成部分。纤维蛋白溶解（简称纤溶）的基本过程可分为两个阶段：纤溶酶原简称纤溶）的基本过程可分为两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解。的激活与纤维蛋白的降解。 17纤溶系统组成及特点纤溶系统组成及特点纤溶系统组成及特性暂总结五点：纤溶系统组成及特性暂总结五点： （ 1）组织型纤溶酶原激活物（）组织型纤溶酶原激活物（ t-PA）：）： t-PA是一种是一种丝氨酸蛋白酶，由血管内皮细胞合成。丝氨酸蛋白酶，由血管内皮细胞合成。 t-PA激活激活纤溶酶原，此过程主要在纤维蛋白上进行。纤溶酶原，此过程主要在纤维蛋白上进行。 （ 2）尿激酶型纤溶酶原激活物（）尿激酶型纤溶酶原激活物（ U-PA）：）： u-PA由肾由肾小管上皮细胞和血管内皮细胞产生。小管上皮细胞和血管内皮细胞产生。 U-PA可以直可以直接激活纤溶酶原而不需要纤维蛋白作为辅因子。接激活纤溶酶原而不需要纤维蛋白作为辅因子。 （ 3）纤溶酶原（）纤溶酶原（ PLG）：）： PLG由肝脏合成，当血液凝由肝脏合成，当血液凝固时，固时， PLG大量吸附在纤维蛋白网上，在大量吸附在纤维蛋白网上，在 t-PA或或 u-PA的作用下，被激活为纤溶酶，促使纤维蛋白溶的作用下，被激活为纤溶酶，促使纤维蛋白溶解。解。 18（ 4）纤溶酶（）纤溶酶（ PL）：）： PL是一种丝氨酸蛋白酶，作用是一种丝氨酸蛋白酶，作用如下：降解纤维蛋白和纤维蛋白原；水解多种凝如下：降解纤维蛋白和纤维蛋白原；水解多种凝血因子血因子 、 、 、 、 、 等；使纤溶酶原等；使纤溶酶原转变为纤溶酶；水解补体等。转变为纤溶酶；水解补体等。 （ 5）纤溶抑制物：）纤溶抑制物： 包括纤溶酶原激活抑制剂（包括纤溶酶原激活抑制剂（ PAI）和）和 2 抗纤溶酶（抗纤溶酶（ 2-AP ）。）。 PAI能特异性与能特异性与 t-PA以以 1： 1比例结合，从而使其失活，同时激活比例结合，从而使其失活，同时激活PLG.主要有主要有 PAI-1和和 PAI-2两种形式。两种形式。 2-AP 由肝由肝脏合成，作用机制：与脏合成，作用机制：与 PL以以 1： 1比例结合形成复比例结合形成复合物，抑制合物，抑制 PL活性；活性； F 使使 2-AP 以共价键与纤以共价键与纤维蛋白结合，减弱了纤维蛋白对维蛋白结合，减弱了纤维蛋白对 PL作用的敏感性作用的敏感性19纤溶亢进纤溶亢进 一。原发性纤溶亢进：一。原发性纤溶亢进： 是由于纤溶酶原激活剂是由于纤溶酶原激活剂 (t-PA、 u-PA)增多导致纤溶酶活性增强，后者降解血浆中增多导致纤溶酶活性增强，后者降解血浆中纤维蛋白原和多种凝血因子，使它们的血浆水平和活纤维蛋白原和多种凝血因子，使它们的血浆水平和活性下降。临床表现常见于性下降。临床表现常见于 t-PA、 u-PA增多的疾病。原增多的疾病。原发性纤溶亢进症时，纤维蛋白原在没有大量转化成纤发性纤溶亢进症时，纤维蛋白原在没有大量转化成纤维蛋白之前即被降解，维蛋白之前即被降解， D-二聚体为阴性或不升高二聚体为阴性或不升高 ;原发原发性纤溶亢进症时，纤维蛋白原在没有大量转化成纤维性纤溶亢进症时，纤维蛋白原在没有大量转化成纤维蛋白之前即被降解，蛋白之前即被降解， D-二聚体为阴性或不升高；二聚体为阴性或不升高； 继发性纤溶亢进症，如血栓性疾病、 继发性纤溶亢进症，如血栓性疾病、 DIC等，由于等，由于疾病前期凝血机制增强，纤维蛋白大量生成，继而引疾病前期凝血机制增强，纤维蛋白大量生成，继而引起纤溶亢进，因此起纤溶亢进，因此 D 二聚体阳性或显著升高。二聚体阳性或显著升高。 血浆 血浆 D-二聚体这是纤维蛋白降解后的特异性产物，二聚体这是纤维蛋白降解后的特异性产物，测定血浆测定血浆 D-二聚体可以判断纤维蛋白是否已经生成，二聚体可以判断纤维蛋白是否已经生成，从而为鉴别原发性和继发性纤溶亢进症提供重要依据从而为鉴别原发性和继发性纤溶亢进症提供重要依据。定性试验：阴性定量试验：。定性试验：阴性定量试验： 400g/L 。20纤溶的激活物（纤溶酶原和纤维蛋白溶解酶 纤溶的激活物（纤溶酶原和纤维蛋白溶解酶即纤溶酶）和抑制物以及纤溶的一系列酶促反应，即纤溶酶）和抑制物以及纤溶的一系列酶促反应，总称为纤溶系统。总称为纤溶系统。 血浆中抑制纤维蛋白溶解的物质统称为纤溶抑制 血浆中抑制纤维蛋白溶解的物质统称为纤溶抑制物。它们存在于血浆、组织及各种体液中。根据其物。它们存在于血浆、组织及各种体液中。根据其作用可分为两类：一类是抑制纤溶酶原激活，称为作用可分为两类：一类是抑制纤溶酶原激活，称为抗活化素；另一类是抑制纤溶酶的作用，称为抗纤抗活化素；另一类是抑制纤溶酶的作用，称为抗纤溶酶。目前，临床上已广泛应用的止血药，如凝血溶酶。目前，临床上已广泛应用的止血药，如凝血酸、止血芳酸和酸、止血芳酸和 6-氨基己酸等，就是抑制纤溶酶生氨基己酸等，就是抑制纤溶酶生成及其作用的药物。成及其作用的药物。 在正常情况下，血液中的抗纤溶酶的含量高于纤 在正常情况下，血液中的抗纤溶酶的含量高于纤溶酶的含量，因而纤溶酶的作用不易发挥。但在血溶酶的含量，因而纤溶酶的作用不易发挥。但在血管受损发生血凝块或血栓后，由于纤维蛋白能吸附管受损发生血凝块或血栓后，由于纤维蛋白能吸附纤溶酶原和激活物而不吸附抑制物，因而纤溶酶大纤溶酶原和激活物而不吸附抑制物，因而纤溶酶大量形成和发挥作用，使血凝块或血栓发生溶解液化量形成和发挥作用，使血凝块或血栓发生溶解液化。21（ （ 1）组织型纤溶酶原激活物（）组织型纤溶酶原激活物（ t-PA）：）： t-PA是一是一种丝氨酸蛋白酶，由血管内皮细胞合成。种丝氨酸蛋白酶，由血管内皮细胞合成。 t-PA激活纤激活纤溶酶原，此过程主要在纤维蛋白上进行。溶酶原，此过程主要在纤维蛋白上进行。 （ （ 2）尿激酶型纤溶酶原激活物（）尿激酶型纤溶酶原激活物（ U-PA）：）： u-PA由由肾小管上皮细胞和血管内皮细胞产生。肾小管上皮细胞和血管内皮细胞产生。 U-PA可以直接可以直接激活纤溶酶原而不需要纤维蛋白作为辅因子。激活纤溶酶原而不需要纤维蛋白作为辅因子。 （ （ 3）纤溶酶原（）纤溶酶原（ PLG）：）： PLG由肝脏合成，当血液由肝脏合成，当血液凝固时，凝固时， PLG大量吸附在纤维蛋白网上，在大量吸附在纤维蛋白网上，在 t-PA或或 u-PA的作用下，被激活为纤溶酶，促使纤维蛋白溶解。的作用下，被激活为纤溶酶，促使纤维蛋白溶解。纤溶酶原是一个单链的纤溶酶原是一个单链的 - 球蛋白，分子量约为球蛋白，分子量约为 80000 90000。它在肝、骨髓、嗜酸粒细胞和肾中合成，。它在肝、骨髓、嗜酸粒细胞和肾中合成，然后进入血液中。成年人含量为然后进入血液中。成年人含量为 10 20mg/100ml血浆血浆。它在血流中的半衰期为。它在血流中的半衰期为 2 2.5天。很容易被它的作天。很容易被它的作用底物用底物 -纤维蛋白所吸附。纤维蛋白所吸附。 二、纤溶系统组成及特性二、纤溶系统组成及特性22（ 4）纤溶酶（）纤溶酶（ PL）：）： PL是一种丝氨酸蛋白酶，作是一种丝氨酸蛋白酶，作用如下：降解纤维蛋白和纤维蛋白原；水解多种凝血用如下：降解纤维蛋白和纤维蛋白原；水解多种凝血因子因子 、 、 、 、 、 等；使纤溶酶原转变为等；使纤溶酶原转变为纤溶酶；水解补体等医学纤溶酶；水解补体等医学 |教育网搜集整理。教育网搜集整理。 （ （ 5）纤溶抑制物：包括纤溶酶原激活抑制剂（）纤溶抑制物：包括纤溶酶原激活抑制剂（ PAI）和）和 2 抗纤溶酶（抗纤溶酶（ 2-AP ）。）。 PAI能特异性与能特异性与 t-PA以以1:1比例结合，从而使其失活，同时激活比例结合，从而使其失活，同时激活 PLG.主要有主要有PAI-1和和 PAI-2两种形式。两种形式。 2-AP 由肝脏合成，作用机由肝脏合成，作用机制：与制：与 PL以以 1:1比例结合形成复合物，抑制比例结合形成复合物，抑制 PL活性；活性；F 使使 2-AP 以共价键与纤维蛋白结合，减弱了纤以共价键与纤维蛋白结合，减弱了纤维蛋白对维蛋白对 PL作用的敏感性。作用的敏感性。 （ （ 6）纤维蛋白原（）纤维蛋白原（ Fg）：是参加止血、血栓形成）：是参加止血、血栓形成的主要物质，纤维蛋白凝块又是血栓的主体。由于其的主要物质，纤维蛋白凝块又是血栓的主体。由于其分子量比较大，且易在血液中形成网状结构，所以又分子量比较大，且易在血液中形成网状结构，所以又与血浆粘度有密切关系。正常值为与血浆粘度有密切关系。正常值为 2-4g/L。 Fg增高时增高时血液粘度增大，产生血栓的可能性也加大，在动脉壁血液粘度增大，产生血栓的可能性也加大，在动脉壁受损和动脉粥样硬化受损和动脉粥样硬化 (AS)时，时， Fg可在其表在上沉积。可在其表在上沉积。Fg是血栓性疾病独立的危险因素。是血栓性疾病独立的危险因素。 23三、纤维蛋白溶解机制三、纤维蛋白溶解机制（ 1）纤溶酶原激活途径：）纤溶酶原激活途径： PLG可通过三条途径可通过三条途径被激活为被激活为 PL，分别为内激活途径、外激活途径和，分别为内激活途径、外激活途径和外源激活途径。 外源激活途径。 （ （ 2）纤维蛋白（原）降解机制：）纤维蛋白（原）降解机制： PL不仅降解纤不仅降解纤维蛋白，而且可以降解纤维蛋白原。维蛋白，而且可以降解纤维蛋白原。 PL降解纤维降解纤维蛋白原产生蛋白原产生 X片段、片段、 Y片段及片段及 D、 E片段。降解纤维片段。降解纤维蛋白则产生蛋白则产生 x 、 Y 、 D-D、 E 片段。上述所有片段。上述所有的片段统称为纤维蛋白降解产物（的片段统称为纤维蛋白降解产物（ FDP）。）。24纤维蛋白溶解的基本过程可分为两个阶段：纤溶纤维蛋白溶解的基本过程可分为两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解。酶原的激活与纤维蛋白的降解。 1.纤溶酶原的激活纤溶酶原的激活 正常情况下，血浆中纤溶酶原无活性。只有在激活 正常情况下，血浆中纤溶酶原无活性。只有在激活物的作用下，它才能转变成具有催化活性的纤溶酶。物的作用下，它才能转变成具有催化活性的纤溶酶。纤溶酶原的激活物存在于血液、各种组织和组织液中纤溶酶原的激活物存在于血液、各种组织和组织液中，也可由微生物产生。主要有三类：，也可由微生物产生。主要有三类： (1)血管激活物血管激活物 血管激活物在小血管的内皮细胞中血管激活物在小血管的内皮细胞中合成后，释放入血。如血管内出现血凝块，它可使血合成后，释放入血。如血管内出现血凝块，它可使血管内皮细胞释放大量这种激活物，并被吸附于血纤凝管内皮细胞释放大量这种激活物，并被吸附于血纤凝块上面。肌肉运动，静脉阻塞，儿茶酚胺与组织胺等块上面。肌肉运动，静脉阻塞，儿茶酚胺与组织胺等也可使血管内皮细胞合成与释放这种激活物增加。也可使血管内皮细胞合成与释放这种激活物增加。 四、纤溶过程四、纤溶过程25(2)组织激活物组织激活物 组织激活物存在于很多种组织组织激活物存在于很多种组织细胞中，以子宫、甲状腺和淋巴结等组织中含量最细胞中，以子宫、甲状腺和淋巴结等组织中含量最高，肺和卵巢次之。正常时，组织激活物存在于细高，肺和卵巢次之。正常时，组织激活物存在于细胞内，当组织受损时释放入血，促使纤溶酶原变为胞内，当组织受损时释放入血，促使纤溶酶原变为纤溶酶。如临床病人，如实施某些器官手术后，常纤溶酶。如临床病人，如实施某些器官手术后，常易发生渗血现象。又如妇女的月经血也不凝固，都易发生渗血现象。又如妇女的月经血也不凝固，都与这些组织内，含有丰富的组织激活物有关。与这些组织内，含有丰富的组织激活物有关。 (3)尿激活物尿激活物 尿液中含有纤溶酶原激活物，称尿尿液中含有纤溶酶原激活物，称尿激酶。它是肾脏及泌尿道上皮细胞释放的。此外，激酶。它是肾脏及泌尿道上皮细胞释放的。此外，在胆汁、唾液、乳汁、脑脊液、羊水、腹水、关节在胆汁、唾液、乳汁、脑脊液、羊水、腹水、关节腔液中，均含有激活物原或激活物。这些激活物都腔液中，均含有激活物原或激活物。这些激活物都具有防止纤维蛋白栓塞，保持管腔通畅的生理作用具有防止纤维蛋白栓塞，保持管腔通畅的生理作用。 某些细菌也含有激活纤溶酶原的物质。如链球菌 某些细菌也含有激活纤溶酶原的物质。如链球菌中含有链激酶，葡萄球菌中含有葡激酶，故机体感中含有链激酶，葡萄球菌中含有葡激酶，故机体感染这些细菌后，均可激活纤溶酶原成为纤溶酶。染这些细菌后，均可激活纤溶酶原成为纤溶酶。 262.纤维蛋白的降解纤维蛋白的降解纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，但其特异 纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，但其特异性较差。它可以水解肽链上各个赖氨酸性较差。它可以水解肽链上各个赖氨酸 -精氨酸相精氨酸相连接的部位，从而逐步将整个纤维蛋白或纤维蛋连接的部位，从而逐步将整个纤维蛋白或纤维蛋白原的分子，分割成很多可溶性的小肽（蛋白质白原的分子，分割成很多可溶性的小肽（蛋白质碎片），这些小肽统称为纤维蛋白降解产物。此碎片），这些小肽统称为纤维蛋白降解产物。此降解产物一般不再凝固。降解产物一般不再凝固。 血管内出现血栓时，纤溶作用主要局限于血栓 血管内出现血栓时，纤溶作用主要局限于血栓发生处，而不扩展到周围血液。这可能是由于血发生处，而不扩展到周围血液。这可能是由于血浆中有大量抗纤溶物质（即抑制物）和血栓中的浆中有大量抗纤溶物质（即抑制物）和血栓中的纤维蛋白分子可吸附或结合大量纤溶酶激活物所纤维蛋白分子可吸附或结合大量纤溶酶激活物所致。致。27五、抗纤溶药物五、抗纤溶药物6-氨基己酸氨基己酸 ( epsilon aminocaproic acid，EACA) 1953年合成，年合成， 1964年用于心脏手术，半衰期较年用于心脏手术，半衰期较短。短。 EACA通过可逆地结合纤溶酶原上的赖氨酸结通过可逆地结合纤溶酶原上的赖氨酸结合位点，阻断纤溶酶原与纤维蛋白上的赖氨酸结合位点，阻断纤溶酶原与纤维蛋白上的赖氨酸结合，抑制纤溶酶原转变为纤溶酶，大剂量时可直合，抑制纤溶酶原转变为纤溶酶，大剂量时可直接抑制纤溶酶，从