igg4相关性疾病

1IgG4 相关性疾病IgG4 相关性疾病是一种与 IgG4 淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清 IgG4 水平升高以及 IgG4 阳性细胞浸润多种器官和组织为特征。常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。该类疾病对皮质激素治疗反应良好。【历史】IgG4 相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。自身免疫性胰腺炎首先于 1995 年由 Yoshida 等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。AIP 与 IgG4 相关性疾病阳性浆细胞的关系于 2001 年首次被介绍并提出，AIP 常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括 AIP）典型活检标本显示，有大量 IgG4 相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。此后，随着研究的不断深入，Kamisawa 等于 2003 年首次引入 IgG4 系统性病概念，即 IgG4 相关性疾病，又称为 lgG4 多器官淋巴细胞增生综合征(IgG 4+-MOLPS)。2007 年 Bjornsso 等建议使用 IgG4相关性胆管炎(immunoglobulin G4 associated cholangitis，IAC)这一名称。2010 年，在 AutoimmunRev 杂志上宣布该种疾病的诞生。【病理】IgG4 相关性疾病的病理改变为组织及多个器官中广泛的 IgG4 阳性淋巴细胞浸润，进而导致纤维化和硬化。组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾病的特点，也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。肝、肺、垂体等可表现为炎性假瘤，少见淋巴滤泡形成，淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉均可受累。免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是 CD4+或CD8+T 细胞和 IgG4+浆细胞，其中 IgG4+浆细胞30 个/HP。【IgG 4的特点及发病机制】人类 IgG 有四个亚型：IgG 1IgG 4。IgG 4是 IgG 的一个亚类，健康人血清中 IgG4仅占 IgG 的 36。IgG 4的产生需要 Th2 的辅助，与 IgE 类似，因此诱导 IgE 产生的过敏原也可诱导产生 IgG4。2在体内 IgG4非常活跃，处于动态的“Fab臂交换”过程中，这种半分子交换使之具有两个不同的抗原结合位点，常表现为单价抗体，不易形成大的免疫复合物。此外 IgG4与补体 C1q 和 Fc 受体的亲和力较低。这些特点使 IgG4被认为是一种非致病性的抗体。但 Zen 等报道的 IgG4+相关化硬性胰腺炎和胆管炎患者，受累器官组织中 Th2 细胞因子(IL-4，IL-5，IL-13)和调节细胞因子(IL-10、TGF-)表达上调。调节性 T 细胞阻止 Th2 免疫反应，它产生的 IL-10可指导 B 细胞产生的抗体从 IgE 向 IgG4转换，导致组织大量 IgG4+浆细胞浸润，而 TGF- 促进组织纤维生成。以 Th2 和调节性 T 细胞为主的免疫反应与过敏性疾病密切相关，提示该疾病的发病机制可能是过敏反应，IgG 4在其中是抑制性抗体。【IgG4 浆细胞常累及的器官】IgG4 相关性疾病累及多个器官或组织，包括胰腺、胆管、胆囊、唾液腺、腹膜后、肾、肺、胃、垂体、甲状腺和前列腺等，该病临床谱广泛，包括米库利次病、自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎及腹膜后纤维化等多种疾病。【临床表现】该病主要见于老年人，发病年龄绝大多数在 45 岁以上，男女比例约为3:l。早期无特异性症状，患者可有发热、乏力、体重下降等全身表现。IgG4 相关性疾病虽然累及器官不同，但有其共同的特点，包括：一个或多个器官或组织肿胀增大，似肿瘤性；IgG 4阳性淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生性浸润和硬化；血清 IgG4细胞水平显著增高1350mg/L，IgG 4阳性淋巴细胞在组织中浸润(IgG 4阳性淋巴细胞占淋巴细胞的 50%以上)；对糖皮质激素治疗反应良好。但因累及的器官和组织不同，IgG4 相关性疾病又可有不同的特殊表现：1、米库利兹病：以双侧对称性唾液腺肿胀为主要表现，可伴眼干、口干及关节肿痛，常见于中老年男性，可与其他脏器病变同时存在，抗 SSA 及抗 SSB抗体多为阴性。2、AIP：常出现于中老年男性，可表现为胰腺弥漫性肿大、慢性轻-中度腹痛、糖尿病，有时常出现无痛性、波动性黄疸，影像学特征性表现为腊肠型胰腺肿大。33、腹膜后纤维化：表现为腹膜后纤维组织增生，可导致腹腔内空腔脏器梗阻、腹主动脉周围炎等症状；4、垂体炎：主要表现为内分泌调节紊乱，影像学表现为垂体弥漫性肿大。此外，该病还可累及肾脏(间质性肾炎)、肺部(间质性肺炎)、淋巴结(肝门、肺门淋巴结肿大)、甲状腺(Riedels 甲状腺炎)、胆管(硬化性胆管炎)、前列腺(前列腺炎)、蛛网膜(硬脑膜炎)、胃(胃溃疡)等，同时在眼眶、肺、室管膜和乳腺等组织或器官尤其倾向于导致炎性假瘤。【辅助检查】多数患者出现高 球蛋白血症，血清 IgG、IgG 4升高，IgG 4IgG 比值升高。IgG 41350mg/L 对诊断 AIP 敏感性和特异性均较高。部分患者可出现自身抗体，包括 ANA、类风湿因子、抗平滑肌抗体(ASMA)和抗 ds-DNA 抗体，但其他疾病标志性抗体极少见，如干燥综合征(SS)的抗SSA/SSB 抗体、原发性硬化性胆管炎(PBC)的抗线粒体抗体(AMA)、系统性血管炎的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。一部分患者有炎性指标升高、低补体血症。胰腺、胆管受累者可有淀粉酶、胆红素、肝酶、碱性磷酸酶升高。【诊断】目前尚缺乏 IgG4 相关性疾病的诊断标准，主要通过血清学检查、影像学改变和病理学特点来综合考虑。目前对于 AIP 的诊断标准有多种：1、2006 年日本胰腺协会(JPS)修改的 AIP 诊断标准如下：影像学显示主胰腺管弥漫性或节段性狭窄，管壁不规则，胰腺弥漫或局灶性增大。血清 球蛋白、IgG 或 IgG4异常升高，或自身抗体阳性。组织学显示受累器官有淋巴浆细胞浸润和纤维化。满足上述 3 项或同时满足或，除外胰腺或胆管恶性肿瘤可诊断为 AIP。2、同年韩国也出台了 Kim 标准，除上述标准之外，还包括了对激素治疗反应和胰腺外的器官损害。3、2008 年日本和韩国联合推出亚洲标准，仍主要包括了影像学、血清学、病理学三方面，将激素实验性治疗作为可选择性标准，剔除了特异性较低的血清 球蛋白，不包括胰腺外器官受累。44、2006 年美国 Chari 等提出的 HISORt(组织学、影像学、血清学、其他脏器受累情况和对激素治疗的反应)诊断标准更为实用：可确诊的组织学特征；CT、MRCP、ERCP 有特征性改变及血清 IgG4水平升高；糖皮质激素治疗有效。1 条标准者即可确诊。【鉴别诊断】1、胰腺癌 中老年起病、无痛性梗阻性黄疸、影像学见胰腺包块的 AIP 需与胰腺癌相鉴别。血清 IgG4水平升高、胰腺组织免疫染色是主要鉴别方法，但少数胰腺癌 IgG41350mg/L；AIP 胰腺标本的 IgG4免疫染色显示 IgG4+细胞30个/HP，胰腺癌患者也可由 IgG4+细胞浸润，但一般10 个/HP。也可使用血清CA199水平协助鉴别，因为 AIP 患者血清 CA199水平很少超过 100IU/ml，而胰腺癌患者则可明显升高。2、原发性硬化性胆管炎(PSC) 好发年龄 2545 岁，与炎性肠病、胆管癌有关，胆管呈串珠样改变，组织学为闭塞性胆管炎，胆管上皮糜烂，可伴肝硬化，病情进行性进展，激素治疗无效。IgG 4相关性胆管炎多为胆管下段狭窄，组织学可见淋巴-浆细胞浸润，胆管上皮完整，70%的患者血清 IgG4升高。3、干燥综合征 受累器官与 IgG4 相关性疾病相似，但以中老年女性多见，可有抗 SSA/SSB 抗体，血清 IgG4不升高，受累器官如涎腺、胆管组织免疫组化少见 IgG4+浆细胞。【治疗】目前（2013 年）为止 IgG4 相关性疾病尚没有统一的治疗标准，但在治疗过程中发现该类疾病普遍对糖皮质激素治疗反应敏感。临床治疗发现，IgG4 相关性疾病对激素治疗反应良好，器官组织肿胀明显消退，血清 IgG4 有所减低，临床症状体征显著改善；但长期激素治疗的不良反应会增多，且停药后多有复发。本病的治疗首选激素。伴或不伴 AIP 的 IgG4 相关性疾病显示对激素治疗的反应良好。目前对 IgG4相关性胆管炎（IAC）激素治疗的剂量和疗程尚未达成共识。大部分研究参照 AIP 的治疗方案，即开始使用泼尼松3040mg/d(0.6mg/kg)，维持 12 月后，每 24 周减量 5mg，逐渐减量至维持剂量(510mg/d)，总疗程一般为半年。停药指征除症状缓解、影像学表现恢复正常外，还应包括血清 IgG4滴度恢复正常。AIP 患者激素治疗总体有效率56070%，复发率 20%左右，但大部分复发患者再次应用激素仍有效，约 6%的患者需要小剂量(510mg/d)维持治疗，也有小部分患者未经治疗却能自行缓解。大部分 IAC 患者对激素治疗反应良好，在黄疸消退和肝功能改善的同时，可见胆道狭窄消失或减轻，长期观察无疾病复发。对于这些患者，3 个月疗程的激素治疗即足够。也有部分患者激素治疗后胆管狭窄持续存在，或激素虽有效，但在激素撤退后或在撤退过程中出现疾病复发。因此，在激素治疗过程中及撤退后，须监测血清 IgG4水平、生化学、影像学及临床表现变化情况，仔细观察激素治疗效果及疾病的复发。对激素治疗无效者，可考虑加用免疫调节药物。对复发者，可再次使用激素治疗，部分患者仍有效，但因长期使用激素的明显副作用，尤其是老年患者，故可加