恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用1

恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用,主要内容,ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨,主要内容,ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨,HBeAg+初治患者1年HBV DNA降至不可测比例比较,治疗 LLOQ (copies/ml) 恩替卡韦 (ETV) 300 替比夫定(LdT) 300 拉米夫定 (LVD) 300 Peg干扰素(PEG IFN) alpha 2a 400 阿德福韦 (ADV) 400 Peg干扰素(PEG IFN) alpha 2b 400,来自非头对头研究 使用不同的DNA检测方法,1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-10. 2. Lai CL, et al. Hepatol. 2005;42(S1):77A (Abstract LB01). 3. Lau GKK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-95. 4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-16. 5. Janssen H et al. Lancet. 2005;365:123-9.,HBV DNA不可测 (%),25%,36%,67%,21%,0,20,40,60,80,100,60%,ETV1,LdT2,LVD1,ADV4,10%,PEG IFN-alpha-2a3,PEG IFN alpha-2b5,初治患者 ADV疗效 较弱,Locarnini S, et al. J Hepatol 2005;42(Suppl 2):1;Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:17431751.,48周时血清HBV DNA 水平 n = 114 主要是 HBeAg 阴性病人,基因型耐药率,阿德福韦 144周时的耐药率,4%,67%,26%,0,20,40,60,80,100, 3 log,3 - 6 log, 6 log,48周时HBV DNA水平 n = 124 HBeAg 阴性病人,基因型耐药率%,阿德福韦 192周时的耐药率,6%,49%,0,20,40,60,80,100, 3 log, 3 log,ADV短期疗效不佳的患者未来耐药发生率高,ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨,主要内容,指南对于ADV耐药后治疗方案的建议,ADV和ETV的耐药位点,恩替卡韦与阿德福韦无交叉耐药位点,耐药分析显示ETV可以保持对ADV耐药株的完全敏感性,在实验室分析中显示影响其他药物敏感性的几个耐药位点 是否对治疗结果有影响未知,1. EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227-42. 2. van Bmmel F, et al. 43rd EASL, April 23-27, 2008, Milan, Italy. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S32. 3. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 4. Heathcote J, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 158. 5. Marcellin P, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 146.,* 敏感性影响因素，来自实验室分析，非患者临床研究,因为72周后改变治疗方案所以替诺福韦耐药模式尚未确定 4,5,ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨,主要内容,079研究 (EARLY 研究)中ADV治疗患者进入901研究换用ETV疗效数据,Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334,患者和方法,研究人群079研究是一项比较ETV和ADV在核苷初治HBeAg(+) 患者中的早期抗病毒疗效、安全性和病毒动力学的研究901研究是一项开放、延续ETV治疗研究，来自079研究中接受ADV治疗的24名患者进入901研究24名患者中有18名在进入ETV-901研究时血清HBV DNA300拷贝/毫升，纳入此项分析,Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334,研究评估指标：HBV DNA 300 拷贝/毫升 血清ALT 复常 (1x ULN) HBeAg 血清学转换疗效评估基于患者换用ETV治疗后第24周（n=16）和第48周（n=9）时的HBV DNA水平；这个评估不包括基因型耐药分析。,患者和方法 (续),Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334,转换ETV治疗后患者HBV DNA水平明显下降,Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334,转换ETV治疗后HBV DNA降幅及转阴增加,Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334,总 结,079研究中ADV治疗应答不理想或者停药后复发的患者，接受ETV 1.0mg/天治疗后HBV DNA 水平迅速下降。HBV DNA水平在治疗24周和48周时的平均降幅分别为-4.54 log10 和 -5.75 log10 ，达到不可测水平患者比例分别为50%和89%CHB患者从ADV转为ETV治疗，能够达到HBV DNA快速下降，并且随着ETV治疗时间延长达到HBV DNA不可检测的患者比例也在升高。转换ETV治疗期间，没有患者发生病毒学反弹。,Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334,ADV应答不佳患者换用ETV治疗疗效数据,DDW2009 论文摘要,研究人群,Mindie H. Nguyen, DDW 2009,阿德福韦治疗不理想应答*者，转为恩替卡韦治疗(n=102),排除患者(n=17)拉米夫定耐药：4有联合治疗史：2合并HDV感染：1不符合入组标准：8不愿加入研究：2,研究人群 （n=85）,患者完成6个月恩替卡韦治疗不包括进这个分析 （n=27）,患者完成6个月恩替卡韦治疗包括进这个分析 （n=58）,*经过6个月ADV治疗HBV DNA下降2log,或者ADV治疗12个月HBV DNA没有达到60-100IU/mL,研究方法,主要终点: HBV DNA 60-100 IU/mL次要终点: 生化学应答，ALT复常只有完成至少6个月恩替卡韦治疗的患者才被包括进本研究分析,Mindie H. Nguyen, DDW 2009,ADV应答不佳患者转为ETV后的重新获得 病毒学抑制与ALT复常,Mindie H. Nguyen, DDW 2009,HBV DNA 60-100 IU/mL,91%患者转为ETV治疗后6个月内病毒载量降幅2log,小 结,ADV应答不佳患者换用ETV后，12个月和24个月分别有65%和75%的患者达到了完全的病毒抑制 换用后没有观察到ALT复发,恩替卡韦抗病毒治疗慢乙肝的效果: 来自国际多中心队列研究的结果,Jurrin G.P. Reijnders1, Katja Deterding2, Jrg Petersen3, Fabien Zoulim4, Teresa Santantonio5, Maria Buti6, Florian van Bmmel7, Bettina Hansen1 , Heiner Wedemeyer2, Harry L.A. Janssen1 for the VIRGIL Surveillance Study Group,1. Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands; 2. Department of Gastroenterology, Hepatology, and Endocrinology, Medical School Hannover, Hannover, Germany; 3. Department of Medicine, University of Hamburg, Hamburg, Germany; 4. Department of Hepatology, Hotel Dieu Hospital Lyon, Lyon, France; 5. Clinic of Infectious Diseases, University of Bari, Bari, Italy; 6. Department of Hepatology, Hospital Vall de Hebron, Barcelona, Spain; 7. Department of Gastroenterology and Hepatology, Charit University Medical Center Berlin, Berlin, Germany,VIRGIL研究背景,恩替卡韦队列观察研究 研究者发起的项目 研究对象 (N=161) 入选标准 慢性乙型肝炎 (HBsAg 阳性大于6个月) 年龄 18岁 ETV 单药治疗 3个月 排除标准 合并感染 (HIV, HCV, HDV),鹿特丹,巴塞罗那,巴黎,莱昂,汉诺威,汉堡,柏林,VIRGIL欧洲优秀耐药监测网络,随访 所有受试者接受每三个月的标准的病毒监测(HBV DNA, HBeAg, anti-HBe) 以及生化学评估 (ALT, creatinin) 采用直接PCR测序分析基因型 基线时，所有核苷经治的患者 随访中发生病毒学突破的患者 随访结束时，HBV DNA 200 IU/mL 的患者 终点 病毒应答, 标准为血清 HBV DNA 80 IU/mL HBeAg 和 HBsAg 清除 出现恩替卡韦相关的突变 ALT 复常,研究方法,N= 9,N= 11,N= 13,N= 20,N= 1,N= 30,Virgil ETV：ADV经治患者数量 (N=42),结果显示：恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响,Janssen et al. APASL 2009,VIRGIL 研究结论,ETV在核苷初治慢乙肝患者中具有强效抑制病毒作用 恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响,阿德福韦应答不佳的患者 换为恩替卡韦治疗的数据汇总,Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334. Barthe & Arab. Hepatitis B & C virus: Resistance to antiviral therapies, Paris, France, Feb 14-16, 2008 Poster presentation Reijinders et al. Journal of Hepatology 50 (2009) 674683 Reijnders et al. Hepatol Int (2009) 3:3469, APASL 2009 Oral presentation FP 036,ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨,主要内容,ADV疗效不佳者转换ETV治疗的时机讨论,2008版美国治疗规范对于ADV疗效不佳患者改变治疗方案建