泌-1继发性肾病

反复皮疹脱屑伴尿检异常 南京军区总医院解放军肾脏病研究病历摘要患者,男性,48 岁,因“反复皮疹 26 年,持续尿检异常 6 月余” 于 2005 年 4 月入院。患者 26 年前,于头部、耳后、双侧前臂、肘部、胫前及腋窝处出现大小不等的红色丘疹,伴有瘙痒,抓挠后有白色鳞屑及细小出血点,部分融合成小片状,确诊为“银屑病”, 间断予以迪银片治疗,夏季可自行缓解,冬季明显,持续至今,期间未行尿液等进一步相关检查。6 个月前,患者体检发现尿检异常,当时测血压 120/70 mmHg,尿常规示尿蛋白(+),隐血(+), 血白蛋白 32.9 g/L,肾功能正常。给予中药汤剂治疗 4 月余,尿检无明显改善。病程中无浮肿、肉眼血尿,无不规则发热、皮疹、关节痛、腹痛或黑便。既往曾患有“急性黄疸性肝炎”, 已治愈。多年嗜烟、酒,已戒烟 5 个月。其父 57 岁死于“腮腺癌”。入院查体 体温 36.9 ,脉搏 78 次/分,呼吸 15 次/分,血压 130/80 mmHg;发育正常,双下臂散在、多处、大小不等红色丘疹,上覆有白色鳞屑,全身皮肤、黏膜无黄染。双眼睑无水肿,巩膜无黄染。颈静脉无怒张,甲状腺无肿大。心肺检查正常。腹平软,全腹无压痛、反跳痛,未及异常包块,肝、脾肋下未及,肝、肾区无叩痛,移动性浊音(-),未闻及血管杂音。双下肢轻度指凹性水肿;双侧膝反射正常,病理反射未引出。眼底检查未见异常。实验室检查 尿蛋白定量 3.98 g/24h(正常值800 mOsm/KgH2O),尿糖阴性,尿氨基酸 202.7 mg/24h。肾小球滤过功能:内生肌酐清除率(Ccr) 80.2 ml/min。血液检查 血红蛋白 140 g/L,白细胞 9109/L,血小板 244109/L。白蛋白 35.3 g/L,球蛋白20.8 g/L,丙氨酸氨基转移酶 8 U/L,天冬氨酸氨基转移酶 15 U/L,尿素氮 12.29 mg/dl,血清肌酐(Scr)1.10 mg/dl,血尿酸 519 mol/L。 C 反应蛋白20 mg/L。自身抗体及可提取性核抗原抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。免疫球蛋白 IgG 8.68 g/L,IgA 4.14 g/L,IgM 0.472 g/L,补体 C3 0.762 g/L,C4 0.376 g/L,乙肝、丙肝标志物均阴性。影像学检查 双肾 B 超:左肾 118 mm55 mm58 mm;右肾 117 mm55 mm57 mm,结构正常。胸片示右侧胸膜粘连、肥厚。心电图示窦性心动过缓,室性早速。肝胆胰脾 B 超未见明显异常。肾活检病理结果:1 条皮质组织,1 条皮髓组织,22 个肾小球,4 个球性硬化,2 个节段硬化,并与囊粘连。余肾小球细胞数 100120 个/球,脏层上皮细胞肿胀,系膜区中度增宽,基质增多,系膜区系膜细胞 25 个不等,少数内皮细胞成对,球内浸润细胞 25 个,袢开放尚好,1 处节段袢坏死,球囊壁节段增厚、分层(图 1)。PASM-Masson 染色:阴性。小管-间质病变轻度,散在小管基膜增厚、萎缩,数处灶性分布。非萎缩小管少数空泡变性,管腔内见蛋白管型及红细胞。间质小灶性增宽、纤维化,散在浸润细胞。小动脉透明变性,数处增厚、闭锁。免疫荧光检查:IgA+、C3+弥漫分布,IgM +,2/6 个肾小球节段阳性,呈颗粒状沉积于系膜区(图 2)。诊断分析患者为中年男性,肾活检病理检查特点为肾小球系膜增生性病变伴节段袢坏死,免疫荧光以IgA 系膜区沉积为主,IgA 肾病诊断成立。在病因分析上,IgA 肾病有原发性和继发性两种,结合患者于银屑病发生 26 年后出现尿检异常,包括中至大量蛋白尿及镜下血尿,诊断考虑为银屑病相关的继发性 IgA 肾病。银屑病是一种慢性、进行性的皮肤病变,多见于青、中年男性,合并肾脏损害,临床表现多样化,以 IgA 肾病居多,系膜病变轻重不一,可合并小新月体及节段袢坏死,因此,诊断为继发于银屑病的IgA 肾病。最后诊断 寻常型银屑病 继发性 IgA 肾病治 疗患者确诊为银屑病相关性 IgA 肾病,于 2005 年 5 月起接受雷公藤多甙(40 mg,3 次/日)治疗,同时接受福辛普利钠(蒙诺)、新肾炎胶囊和百令胶囊等治疗。治疗 4 个月后,患者尿蛋白 2.16 g/24h,尿沉渣红细胞 8 万/ml,多形性,血浆白蛋白持续偏低 (30.8 g/L),主诉乏力明显。雷公藤多甙对部分处于活动期的银屑病有一定的疗效,但控制缓解的效果并不理想。近年来认为银屑病与 T 淋巴细胞的功能异常密切相关,环孢素 A 和他克莫司 (普乐可复,FK506)治疗银屑病有很好的疗效。鉴于环孢素 A 的毒副作用相对突出,2005 年 10 月起,在停用雷公藤多甙后改用 FK506 8 mg/d治疗。FK506 代谢相关基因细胞色素 P450 3AP1 基因型(CYP3AP1)为*1/*3 型,血药浓度波动于9.610.8 ng/ml,尿蛋白定量 0.88 g/24h,尿沉渣红细胞 90 万/ml,多形性,血糖、肾功能正常,外周血CD4/CD8 正常(每 l 588/399 个),未见严重不良反应及感染并发症,病情呈进行性好转趋势。2006 年 2 月,复查 FK506 血药浓度 9.01 ng/ml,Scr 1.24 mg/dl,将 FK506 减量至 4 mg/d 治疗 1月余,FK506 血药浓度 8.07 ng/ml,Scr 1.04 mg/dl,尿蛋白定量 1.09 g/24h,血浆白蛋白 39 g/L,尿沉渣红细胞阴性。上述治疗过程中尿蛋白定量和血白蛋白定量变化见图 3,血清肌酐和血糖变化见图4。患者继续接受 FK506 3 mg/d 及泼尼松 10 mg/d 治疗,门诊定期随访。讨 论银屑病,俗称牛皮癣,是一种易复发的慢性炎症性增生性皮肤病。目前普遍认为,银屑病是多基因遗传背景下 T 细胞异常的免疫性疾病。近年来陆续有银屑病合并肾脏病变的报告,至今约报告了近 20 例银屑病合并 IgA 或非 IgA 系膜增生性肾小球肾炎,其中以 IgA 肾病居多,系膜病变轻重不一,可有小新月体形成,有的可伴有膜性病变。肾损害多见于男性青、中年,多发生于罹患银屑病多年以后,临床表现多样化。解放军肾脏病研究所亦报告了 2 例银屑病合并 IgA 肾病,病理特点为: 光镜下主要表现为肾小球系膜增生,可出现节段硬化,亦可合并一定比例的节段袢坏死和新月体,小管间质慢性化程度不一。因此,银屑病相关的 IgA 肾病,病理并无特异性改变,病史仍是诊断的主要依据。该患者病理上主要为肾小球系膜增生性病变伴节段硬化和袢坏死,结合病史及实验室检查,明确诊断为继发银屑病的 IgA 肾病。但针对持续中至大量蛋白尿及中等量镜下血尿,给予双倍剂量雷公藤多甙治疗后,虽然尿蛋白显著减少,但药物尚未减量时,即出现病情反复,尿蛋白水平增加,低蛋白血症明显。雷公藤多甙对于特殊类型的银屑病脓疱型、关节病型和红皮病型有效;对于急性点滴状银屑病的进行期或有发展成红皮病趋向的寻常型疗效最好,对于慢性损害的效果不明显。这便解释了雷公藤多甙在治疗初期有一定的效果,继而无效的原因。如何进一步选择免疫抑制剂,成为治疗的关键问题。尽管对于银屑病的发病机制存在很大争议,但一致认为 T 淋巴细胞在本病的发病机制中起关键作用。首先,银屑病组织病理中存在成堆的 T 淋巴细胞。近年来对 HLA-DR 和白介素 2 受体(IL-2R)的研究发现,血中可溶性 T 细胞活性分子和 CD8 水平升高。随着银屑病临床症状的好转或接受免疫抑制剂治疗后,可溶性 IL-2R 水平都显示降低,全身应用 T 细胞生长因子 IL-2 抑制剂能使银屑病缓解。近 10 年来,有许多临床研究使用 T 细胞特异性免疫调节剂治疗银屑病,环孢素A 是针对 T 淋巴细胞的活化,在这一领域里作为先驱药,其疗效已经得到了公认。环孢素 A 对所有类型的银屑病均有效,研究显示,治疗 412 周,银屑病的面积和严重度减少 60%70%,小剂量维持治疗可使病情长期缓解。有效率、反应时间和缓解时间均显示出明显的量效和时效关系。尽管环孢素 A 治疗银屑病有很好的疗效,但它具有一定的毒副作用,其中最主要的是肾脏毒性(肾间质纤维化和肾小管萎缩)和血压升高。FK506 是大环内酯类抗生素,与环孢素 A 类似,均通过抑制钙调磷酸酶(calcineurin) 的活性影响 IL-2 的转录。其选择性抑制 T 淋巴细胞增殖和活化的能力较环孢素 A 强 10100 倍,并且有强烈的抗炎作用,能干扰 IgE 受体介导的反应,降低银屑病皮损中 IL-8 水平,从而抑制表皮和真皮中中性粒细胞和活化的 T 细胞聚集。欧洲一项双盲研究证明,使用 FK506 治疗银屑病可使银屑病面积严重指数减少 83%。鉴于此,FK506 对于银屑病继发的IgA 肾病亦会有较好的疗效。事实上,该患者在接受 FK506 治疗 1 个月后尿蛋白定量明显下降,血白蛋白亦上升至正常水平,并且在治疗的半年中,疗效稳定。由于 FK506 的治疗窗窄,亦有一定的肾毒性等不良反应 ,因此需要根据血药浓度调整给药剂量。临床工作中发现,口服相同剂量 FK506 时,血药浓度的个体差异非常大 ,提示个体间在 FK506 遗传背景上的差异可能影响患者的血药浓度和疗效。FK506 的代谢酶为 CYP3A 亚家族,其中以CYP3A4 和 CYP3A5 含量较高。我们的研究显示,CYP3A5 *1/*3 多态性显著影响 FK506 的血药浓度,不同基因型的患者需要的药物剂量不同, *1/*1 型和*1/*3 型患者由于浓度/ 剂量比低,因此需要更大的剂量以达到治疗浓度,而*3/*3 型需要相对较小的剂量以免出现过度的免疫抑制或FK506 毒性发生。该患者基因型为*1/*3,浓度/剂量比低,根据其血药浓度的监测,将 FK506 剂量初定为 8 mg/d(0.12 mg/kgd),维持血药浓度在 10 ng/ml 左右。但在良好疗效取得的同时,亦出现血清肌酐水平一过性升高,达 1.24 mg/dl。剂量减半至 4 mg/d 时,血药浓度为 8 ng/dl,肾功能恢复正常,疗效保持稳定。值得注意的是,该患者的空腹血糖水平呈现逐渐上升的趋势,尽管目前尚处于正常水平,但在 FK506 长期治疗的过程中有必要适当控制饮食,严密监测。应用这类免疫抑制剂治疗银屑病及其继发的 IgA 肾病时,复发的问题同样值得关注。部分患者可于停药后 2 个月内复发,复发情况有很大的差异。停药后不会发生像停用激素后那样病情迅速恶化和加重。建议小剂量维持治疗,继而换用其他副作用较小,可长期维持的免疫抑制剂治疗。我们主张维持治疗半年后,加用小剂量泼尼松(10 mg/d)联合雷公藤多甙(60 mg/d)治疗,对 T 淋巴细胞亦有一定的抑制作用。这还需要进一步的临床观察证实。此外,FK506 由于分子量小、亲脂性低和渗透性高,局部应用副作用小,目前趋向于发展其外