注射用盐酸丙帕他莫简介

注射用盐酸丙帕他莫简介概述 注射用盐酸丙帕他莫 (PorpacetamolHydrgqhloride)，化学名二乙胺基乙酸一 4 一( 乙酞胺基)苯醋盐酸盐，最早由施贵宝公司开发的非成瘾性镇痛药以商品名为 Pro 一Bufferin1995 年在法国上市，现已经有超过 1 亿人次应用。 盐酸丙帕他莫作为扑热息痛的前体药，近年来在国外受到重视。扑热息痛注射剂的使用，避免了肝脏的首过效应，减少了剂量，但其对溶剂系统、温度、pH 值等条件要求较高，稳定性较差，而盐酸丙帕他莫易溶于水，稳定性好，注射给药后可迅速而完全地转变为扑热息痛，用于治疗各种病因的疼痛与发热症状，其解热镇痛作用与扑热息痛相同，但其在体内须经酷酶分解才能发生药效，故降低了原药的毒副作用，目前已在美国等多个国家上市，并被收入欧洲药典(第 5 版) 及英国药典(2003 年版)。 商标名，与目前已上市阿片类止痛药物相比本品有以下特点：1 起效快：（静脉滴注）达峰时间短，作用完全。满意的止痛治疗效果及良好的耐受性。2 镇痛强度高：盐酸丙帕他莫 2g 注射剂用于术后镇痛，与哌替啶 50mg 肌注疗效相近，并且起效更快，患者主观评价也优于哌替啶。 3 非成瘾性：注射用盐酸丙帕他莫连续给药 5 天,对其镇痛作用不产生耐受性。小鼠跳跃试验结果还提示小鼠对盐酸丙帕他莫也无吗啡样身体依赖性。 4 提高患者耐受性：丙帕他莫通常与阿片类镇痛剂合用，以增强镇痛效果并减少阿片类镇痛剂的副作用，提高患者耐受性。 5 解热及镇定作用：对于临床高热病例及防止惊厥会有良好疗效，特别适用于高热、疼痛等急性病例或不宜口服给药的患者。 作用机制 本品是对乙酰氨基酚的前提药物，静注或肌注后，可迅速被血浆酯酶水解，释放出对乙酰氨基酚而起作用，通过对乙酰氨基酚抑制中枢 COX 活性，减少 PGE 类的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，通过抑制前列腺素 PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，1g 本品在血液中分解为 0.5g 对乙酰氨基酚。本品在血浆中 99%迅速水解而成（水解半衰期约 11 分钟）对乙酰氨基酚，N,N -二乙基甘氨酸。静脉给药 1g 后产生的对乙基氨基酚血药峰值浓度（12.7mg/ml）明显高于口服0.5g 对乙基氨基酚所产生的血药峰值浓度（5.5mg/ml） 。 在该产品推渐剂量范围内，其产物对乙基氨基酚的药代特征呈线性，重复给药其药代参数不改变，平均血浆半衰期为 2.5-3.6小时。本品 15 分钟静脉输注后，于 15 分钟开始起效，1-2 小时达药效峰值，镇痛作用持续 4-6 小时，解热作用维持 4 小时。 本品主要代谢产物乙基氨基酚主要在肝脏代谢，约60%-80%与葡萄糖醛酸结合后随尿液排泄，约 20%-30%与硫酸结合后排泄。有 5%以上以原形排出。还有 4%被细胞色素 P450 转化为一种与谷胱甘肽结合的代谢物，主要通过尿液排泄。二乙基甘氨酸部分在尿液中以原形分泌。安全及不良反应 常见不良反应主要是注射部位局部疼痛（10% ） 。发生率低于万分之一的不良反应有头晕、红斑或荨麻诊等轻度过敏反应、血小板减少、白细胞减少、贫血、低血压、转氨酶升高和接触性皮炎。有发生应急性休克和医护人员发生接触性皮炎和严重过敏反应的报道。临床研究：非成瘾性盐酸丙帕他莫术后镇痛疗效的随机双盲对照临床研究 马恩陵# 王秀荣 蒋朱明 崔 昱 王 蓉 刘 佳* （中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科，北京 100730） 摘要 目的 以前瞻性、随机、双盲、对照临床研究，比较非成瘾性盐酸丙帕他莫（普鲁百服宁）注射剂与阳性对照药度冷丁在术后镇痛治疗中的安全性和有效性。方法 胸腹部术后患者完全清醒时，据其对疼痛强度的四级语言表达尺度及视觉模拟尺疼痛强度值的主观陈述，连续选择疼痛达到中度或重度(相当于美国麻醉协会分类为或) 的 40 名 4070 高/ 体重指数、病种、手术类型、麻醉方式、麻醉时间、生命体征、肝肾功能、血、尿常规等方面差异均无显著性差异（P=0.060.93） 。研究组：将溶于100ml 生理盐水的盐酸丙帕他莫 2g 于 15min 内静脉滴注完，同时予以生理盐水 1.0ml(作为度冷丁的安慰剂对照)肌注；对照组：将溶于 100ml 生理盐水的甘露醇(作为盐酸丙帕他莫的安慰剂对照)1.6g 于 15 min 内静脉滴注完，同时肌注度冷丁 (作为盐酸丙帕他莫的阳性对照药)50mg(1.0ml) 。在给药后 6h 内观察两组的安全性及有效性指标。待全部病例研究完成、两组患者的安全性及有效性数据全部输入电脑后才揭盲进行统计学处理。结果两组的“疼痛强度减轻值-时间”曲线下面积差异无显著性（ P =0.93）,镇痛起效时间(1530min)及持续时间(6h)相似，镇痛的优良效率一致(90%)。两组仅有轻度不良反应，但无统计学差异(P =0.35)。结论 在术后镇痛方面，非成瘾性盐酸丙帕他莫注射剂 2g 静脉滴注,与度冷丁50mg 肌肉注射同样安全有效。 盐酸丙帕他莫(propacetamol hydrochloride)(普鲁百服宁,Pro-Bufferin)1995 年在法国上市后,已有超过 1 亿人次应用，其注射入人体后可被血浆酯酶迅速水解成游离扑热息痛进入循环系统。2g 盐酸丙帕他莫可释放出 1g 扑热息痛。盐酸丙帕他莫代谢途径与扑热息痛相似，但不同的给药途径使之具有起效快、镇痛强度高、和非成瘾性等特点。 近年来，有关盐酸丙帕他莫镇痛疗效的临床研究能达到循证(证据) 医学(Evidence BasedMedicine)中证据力度较强的结果不多，国外有少量报导 1,2，但国内鲜见。本研究旨在了解在中国人中，非成瘾性盐酸丙帕他莫是否与易成瘾的度冷丁具有相似的安全性和术后镇痛有效性。研究计划获得北京协和医院伦理委员会批准。 对 象 和 方 法 研究对象入选标准 理解研究过程、签署知情同意书并积极合作的 4070 岁胸腹部择期手术患者，体重 5070kg，对丙帕他莫、扑热息痛、度冷丁无过敏史，术后恢复知觉时疼痛达到中或重度的患者。 研究对象排除标准 有丙帕他莫、扑热息痛或杜冷丁过敏史，用药前 6h 内使用过非甾体抗炎药或精神类药物，伴有呼吸系统疾病，正在接受微粒体酶诱导剂（如巴比妥盐、异烟肼、抗惊厥药）治疗，伴有肝肾疾病，颅内压高，有药物滥用或依赖史，酗酒，怀孕或可能怀孕，哺乳期妇女，未避孕的育龄妇女，研究前 3 个月中参加过其它临床研究，知情不同意，不合作。 研究对象退出研究标准 使用过急救药物，再次外科手术，观察过程中发生并发症，严重不良反应或对研究药物的耐受性差，患者要求退出研究，符合排除标准。 研究设计 本临床研究为随机、双盲，阳性药对照的前瞻性设计。研究组和对照组各 20 例，按孙瑞元统计软件提供 40 病例的研究序号及对应的随机号（A 或B 组）表，表中包括附加 10%的病例数，总共 44 例。患者根据先后次序进入研究时获得 1个研究序号，并且获得与该序号相对应的随机号及与随机号对应的 1 套治疗药物（标有 A或 B） ，研究组和对照组药物外观一致，医患均无法区别是何药。 两组患者接受研究用药前，在年龄（P =0.06） 、性别（ P =0.51） 、身高/体重指数（P = 0.88） 、病种（P =0.43） 、手术类型（P =0.43） 、麻醉方式( 完全相同)、麻醉时间（P =0.65） 、生命体征（P =0.080.61） 、肝肾功能（P =0.580.98） 、血尿常规（P =0.120.16）等方面差异均无显著性。 胸腹部术后患者完全清醒时，据其对疼痛强度的四级语言表达尺度(1=无疼痛；2=轻度疼痛；3=中度疼痛；4=重度疼痛)及视觉模拟尺疼痛强度值的主观陈述，连续选择疼痛达到中度或重度(相当于美国麻醉协会分类为或) 的 40 名 4070 岁患者，随机分为研究组及对照组。 研究组：将溶于 100ml 生理盐水的盐酸丙帕他莫 2g 于 15 min 内静脉滴注完，同时予生理盐水 1.0ml(作为度冷丁的安慰剂对照) 肌注；对照组：将溶于 100ml 生理盐水的甘露醇(作为盐酸丙帕他莫的安慰剂对照) 1.6g 于 15 min 静脉滴注完，同时肌注度冷丁 (作为盐酸丙帕他莫的阳性对照药)50mg(1.0ml)。在给药后 6h 内均观察两组的安全性及有效性指标。 盐酸丙帕他莫粉针剂、盐酸丙帕他莫安慰剂（甘露醇）均由百时美施贵宝制药有限公司法国UPSA 分公司生产。度冷丁（沈阳制药厂生产）及度冷丁安慰剂（生理盐水）由中美上海施贵宝制药有限公司提供。 观察指标及观察时间点，在给药前及给药后的 6 h 内，取 10个观察时间点（0 min、15 min、30 min、45 min、60 min、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h）进行各项疼痛、镇痛指标及生命体征观察记录。其中，0min 为开始给药时间，记录的数值为给药前的基础值。在 6h 观察期内，若患者需要额外镇痛药物，则记录其当时疼痛程度，此后疼痛参数均按当时值记录。 研究中及时记录患者自述和/或医生观察的不良反应，如皮肤过敏、局部疼痛、出汗及血压下降等。术前及给药后 35d 内各查 1 次血、尿常规及肝肾功能。 待全部病例研究完成，两组患者的安全性及有效性数据全部输入电脑不得更改后才揭盲得知 A 或 B 组谁是研究组，然后进行统计学处理。 疼痛程度评价的方法 本研究参考了国际上常用的疼痛程度评价方法2，3 。 所有患者的评价将由医务人员记录，但同一患者的评价始终由同一医务人员进行。 若患者在研究过程中入睡，将被唤醒以检查意识状态并记录疼痛强度、疼痛减轻程度。在临给药前医务人员将根据语言尺和视觉模拟尺记录患者基础疼痛强度。 在观察时间内，患者根据 4 级语言表达尺陈述疼痛强度值（PI） ，根据视觉模拟尺形容疼痛强度值（PI VAS） 。 视觉模拟尺有两面，一面刻有 100mm 长的无标记的水平线，最左边表示无疼痛，最右边表示最大疼痛；另一面对应一条有刻度的 100mm尺，供医务人员记录数值。在进行疼痛强度评价时，患者沿水平线移动该尺游标至相应疼痛程度点，医务人员在尺的另一面读取相应数值作为疼痛强度值。 疗效评价参数 本研究应用下列国际通用的镇痛效果评价参数，总体有效性评价由观察者在观察结束时根据镇痛起效时间、镇痛强度及持续时间综合作出。 语言尺疼痛强度差值(PID)、语言尺疼痛强度差值总和(SPID） 、视觉模拟尺疼痛强度差值(PIDVAS)、视觉模拟尺疼痛强度差值总和（SPID VAS） 、语言表达尺疼痛减轻程度值（PRS，1=无缓解， 2=轻微缓解，3= 中度缓解，4=显著缓解，5=完全缓解） 、语言尺疼痛总体减轻程度值(TOTPAR)、镇痛持续时间(analgesic duration，给药开始至第 1 次需要额外镇痛药物的时间间隔) 。 下列曲线下面积(AUC)能更准确反应疼痛程度及镇痛效果：“语言尺疼痛强度-时间”曲线下面积(PI-Time AUC)、 “语言尺疼痛强度差值-时间”曲线下面积(PID-Time AUC)、 “语言尺疼痛减轻程度-时间”曲线下面积(PRS-Time AUC)、 “视觉模拟尺疼痛强度- 时间”曲线下面积（PI VAS-TimeAUC） 、 “视觉模拟尺疼痛强度差值-时间”曲线下面积（PID VAS-Time AUC） 。 统计学处理 应用统计软件 StatView 512 +forMac ( Abacus Concept, Inc, Berkeley, CA, U.S.A.1990) 进行数据处理，计量资料以 s 表示、采用 ANOVA 检验，计数资料采用卡方检验。 P 值小于 0.05 时为差异有显著性。曲线下面积的计算由 Polygon Area 软件（Tim Goymerac,1987）计算。 结 果 用药后安全性参数 静脉用药物的安全性方面首先要观察用药后生命体征(血压、脉搏、呼吸 )的变化情况。用药前后患者的生命体征最大差值为收缩压=50mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，舒张压=45mmHg，呼吸=5 次/min，脉搏=30 次/min；收缩压变化 20mmHg、舒张压变化 15mmHg、呼吸频率变化 5 次/min、脉搏变化 20 次/min 的例数在两组差异无显著性(P =0.230.71) 。两组间不良反应差异无显著性 (P =0.35)；两组间血尿常规、肝肾功能及血糖的变化差异均无显著性(P =0.090.84)。 镇痛有效性参数 两组在各时间点的各参数时效曲线有较高相似性，镇痛起效时间(1530min)、镇痛强度及持续时间(6h)均相似。以曲线下面积(AUC)评价镇痛疗效是国际公认较合理的方法，两组的 PI-Time、PI VAS-Time、PID-Time、PIDVAS-Time 及 PRS-Time 曲线下面积均无统计学差异(P=0.08 0.96) （表 1） 。 表 1 两组术后患者用药后镇痛参数的对比 Parameters Control group(n =20) Study group (n =20) SPID 10.013.07 9.402.94 SPID VAS (mm) 280.7379.19 239.2166.30 TOTPAR 24.613.78 24.483.69 Analgesic duration (h) 6.00 6.00 PI-Time AUC 113 112 PI VAS-Time AUC 11373 11772 PID-Time AUC 93 93 PID VAS-Time AUC 26970 23160 PRS-Time AUC 243 243 医生对每一例的综合评价也表明盐酸丙帕他莫和度冷丁有相似的镇痛效果(P = 0.731)，优良效率总和一致（表2） 表 2 两组用药有效率构成比比较 Analgesic efficacy Control group (n =20) Cases(%) Study group (n =20) Cases(%) Excellent 15(75%) 13(65%) Good(%) 3(15%) 5(25%) Effective(%) 2(10%) 2(10%) Failed(%) 0 0 Excellent+Good(%) 18(90%) 18(90%) P 0.05 讨 论 由于盐酸丙帕他莫无成瘾性，其能否替代吗啡或度冷丁在术后镇痛中发挥作用引起关注。虽然芬兰学者4曾报道静脉给予丙帕他莫可导致可逆的、不影响凝血功能的轻度血小板功能异常，但由于丙帕他莫作用机制不同于其它非甾体类抗炎药，其副作用较为少见5。 本研究中，研究组和对照组患者用药前，年龄、性别、身高/体重指数、病种、手术类型、麻醉方法与时间、生命体征、血尿常规、肝肾功能等方面差异均无显著性,表明两组患者可比性强，安全性和有效性数据可信度高。 安全性指标显示，两组术后患者用药后，生命体征变化相似，均在正常范围；全身及局部不良反应差异无显著性。用药前后两组患者血尿常规，肝肾功能等指标变化差异也无显著性，说明两种药物的安全性相似。 国际上常用的镇痛有效性评价指标显示，两组患者的镇痛起效时间及持续时间相似；语言尺及视觉模拟尺所表述的各时间点疼痛强度变化值总和、疼痛总体减轻程度值无统计学差异。曲线下面积的评价结果显示，两组患者的“疼痛强度-时间” 、 “疼痛强度差值- 时间 ”及“疼痛强度减轻值-时间”曲线下面积无统计学差异；医生的综合评价表明盐酸丙帕他莫和度冷丁有相似镇痛效果，优良效率一致。上述结果均提示，两种药物的镇痛效果相似。 综上所述，无成瘾性的盐酸丙帕他莫注射剂(普鲁百服宁 )2g 静脉滴注和度冷 50mg 肌注在术后镇痛方面具有相似的安全性和有效性，可作为另一种选择，用于中重度术后镇痛。 盐酸丙帕他莫预防瑞芬太尼复合麻醉术后疼痛的临床观察 瑞芬太尼具有药效强、起效快、半衰期短、术后快速恢复等优点，但由于其作用时间短，停药后会引起急性疼痛。盐酸丙帕他莫是非成瘾性镇痛剂，注射入人体后水解产生对乙酰氨基酚进入循环系统，起效快，镇痛强度大。本研究，术毕前静注盐酸丙帕他莫，并与芬太尼作对比。结果报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选择 2007 年 11 月至 2008 年 2 月本院腹腔镜下胆囊切除术 40 例，男 21 例，女 19 例，年龄2065 岁，体重 4570Kg， ASAI级。随机分为两组，盐酸丙帕他莫组 (P 组)和芬太尼组(F 组)，每组 20 例，两组患者性别、年龄、体重差异均无显著性。 1.2 麻醉方法 所有患者麻醉前 30min 肌注阿托品 0.5mg。入手术室后，常规监测无创血压、心电图、脉搏氧饱和度，开放上肢静脉，静脉注射异丙酚 2.02.5mg/kg、阿曲库胺 0.6mg/kg、瑞芬太尼2ug/kg，然后行气管插管，连接麻醉机机械通气。术中持续输注瑞芬太尼0.20.