工艺用水系统验证中的风险管理--徐影

工艺用水系统验证中的风险管理徐 影内容概述系统设计中的风险控制系统安装的风险控制系统运行测试中的风险控制系统性能测试中的风险控制第一部分 概述内 容工艺用水及其质量风险制药对工艺用水系统的要求常见的制水系统验证的基本流程概述 对工艺用水系统的要求 保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的， 工艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关注的重大问题。第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。-新版 GMP概述 对工艺用水系统的要求：相关文件各国 GMPs 高纯水检查指南 1993年 FDA发布 制药工程指南 第四卷：水和蒸汽系统， 2001年ISPE发布概述 常见的纯化水系统呼吸器原水WFI储罐UV往使用点方向回 水总有机碳TOC砂滤反渗透、 EDI絮凝剂 水箱R3巴氏消毒器原水罐炭滤软水器中间储罐呼 吸过滤器保安滤器预处理系统制备系统分配系统概述 常见的注射用水系统呼 吸过滤器多效蒸馏水机温度WFI储罐TOC总有机碳使用点循环水泵纯蒸汽纯化水制备系统分配系统概述1User Requirements Specification用户需求Functional Specifications功能设计Design Specifications设计规范（详细设计）Build System构建体系（ DQ、建造）Performance Qualification性能确认Operational Qualification运行确认Installation Qualification安装确认 验证的基本流程设计发展5第二部分 系统设计中的风险控制内 容关于 URS预处理系统设计风险制备系统设计风险循环系统设计风险控制系统设计风险工艺用水系统的 URS用户需求User Requirement Specification，简称 URS描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件设计和验证将围绕 URS展开工艺用水系统的 URS用户需求编制关注的风险点： 建议采取团队合作的方法来完成，避免因一人或一个部门的知识和经验的不足导致内容不完善 需要尽早确定，尽量避免后期的改动Team work团队合作QAengineervendoruser工艺用水系统的 URS不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败当设计失败的时候。QyD质量源于设计！预处理系统设计风险 设计依据需要重点关注原水水质、工艺用水水质；原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四季的水质检测报告；因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的掌握原水质量变化的趋势。预处理系统设计风险 多介质过滤器 主要由不同粒径的石英砂等 (如：锰砂、多孔陶瓷 )材料组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的影响；预处理系统设计风险 多介质过滤器风险点 1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度；风险点 2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污染负荷较大，影响处理效果控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式（吸附、中和、表面接触），使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除；添加絮凝剂需要注意原水的 PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体起到絮凝作用， PH值在 6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的形成。预处理系统设计风险 活性炭过滤器利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有机物和余氯；风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大量的有机物，导致微生物大量繁殖，从而影响预处理水质；测试数据表明消毒后平均 3-6天后出水细菌数量可超过 100cfu/ml；无专门的在线监测措施，取样检查将在几天后知道结果；预处理系统设计风险 活性炭过滤器的防污染 控制措施：定期对炭滤装置采取消毒措施，如巴氏消毒；巴氏消毒预处理系统设计风险 炭滤对下游设备的影响当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒，树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时余氯对下游的 RO膜、树脂会产生氧化作用；由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处以后，应避免盲管、死水段存在；下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒）。预处理系统设计风险 原水软化设计风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使反渗透膜的使用寿命缩短。控制措施：配备软水器来软化原水。通过水 力控制阀来进 行定时切换 双 罐设 计 一用一备制备系统设计风险 反渗透膜 1nm的污染物，去除率 90分子量 300道尔顿，去除率 100 。制备系统设计风险 阻垢剂的使用风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入 RO膜之前仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出，沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件；控制措施：使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度；按 ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供 NSF（美国国家卫生基金会 National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。制备系统设计风险 CO2的去除风险点：二氧化碳可直接通过反渗透膜 ,，反渗透产水中过量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。控制措施 1：在进入反渗透前可以通过加药箱添加 NaOH 调节 PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过 RO膜脱气，除去二氧化碳。控制措施 2：如果水中的 CO2 水平很高，可通过脱气将其浓度降低到大约 5-10 ppm,脱气有增加细菌负荷的可能性，应将其安装在有细菌控制措施的地方 ,例如将脱气器安在一级与二级反渗透之间。制备系统设计风险 反渗透装置的防污染措施风险点 1： RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表面，影响膜元件的性能；控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行 3-5分钟的冲洗来加以去除。制备系统设计风险 反渗透装置的防污染措施风险点 2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质；控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不同的材质的膜及污染进行清洗；但是应考虑清洁剂可能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可以通过测试 PH值来检测。制备系统设计风险 多效蒸馏水机大多数的设备是标准设计，但是仍然需要关注以下风险点： 材质风险要求 316L不锈钢；特别对于蒸馏水机来说，不合格的材料用于高温部位生产注射用水 ,使用一段时间后其内部颜色是褐色的 ,停机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落 ,在水中出现小黑点。这种杂质不易清洗，只有连续用水冲刷内表面的结垢后才会消失 ,但是药品质量存在可能受到影响的风险。循环系统设计风险 分配方式的设计不管采用哪种分配方式，其目的是：维持水质，防止退化；按一定温度、流速输送至使用点；合理的成本控制。循环系统设计风险 分配方式的决策一旦选择了一个系统配水概念，应仔细评价储存和分配设计风险：环路的设计：是否需要串联的或平行的环路；冷却方式：分支环路、多分支换热器组合；再加热的要求；工艺使用点的温度要求：热的 (70 以上 )、冷的 (4 10 ）或常温的系统消毒方法 (蒸汽 ,热水，臭氧 ,或化学法 )。分配方式设计可以参考 ISPE推荐的 8种分配系统设计方式。蒸汽冷凝液T循环系统设计风险1、批量水箱再循环设计调压阀（任选）一只批量水箱供水 ，另一只水箱注水，并做水质测试蒸汽图 8-2 再循环系统批量水箱关注的风险点：每一批次的水都测试、跟踪并标示；操作不方便，且常限于较小的装置；T使用点循环系统设计风险2、支路 /单路和有限使用点的设计限制孔（垂直安装）蒸汽用在资本紧张、系统小和微生物质量不太关心的地方。适用于连续用水的系统T冷凝液关注的风险点图 8-3 支路 /单路和有限使用点 管路不用时积滞水，可能存在污染。必须制订一个计划，冲洗（例如每天）和消毒环路，使微生物污染保持在接受的限度；由于要指示整个系统水的质量，所以在非再循环系统中使用管路监测更为困难。（单路中的水质监测是风险点）优点： 适用于多水温或者使用点多的设计，用一个单一的环路会变交换器冷却剂冷