慢性咳嗽与气道炎症

慢性咳嗽与气道炎症咳嗽l 咳嗽是一种重要的防御机制，可帮助清除气道内的分泌物以及外来物质l 咳嗽是患者就诊的最常见原因之一l 咳嗽是呼吸道感染播散的重要因素，频繁的咳嗽可能引起多种并发症咳嗽的分类l 依据持续时间，将咳嗽分为： 急性咳嗽：持续时间 8周l 急性咳嗽的病因主要包括上下呼吸道感染；哮喘、慢性阻塞性肺疾病（ COPD）和支气管扩张等疾病的急性恶化；肺栓塞和心衰等危及生命的疾病；环境、职业因素l 亚急性咳嗽的病因除包括肺炎等严重疾病、百日咳、慢性支气管炎急性恶化（ AECB）外，其他与慢性咳嗽类似慢性咳嗽l 慢性咳嗽的流行病学l 慢性咳嗽的主要病因ACCP循证医学指南：慢性咳嗽的主要病因l 对于非吸烟人群，慢性咳嗽的主要病因： UACS（上气道咳嗽综合征） 哮喘 NAEB（非哮喘嗜酸粒细胞性支气管炎） GERD（胃食管返流病）l 其他外界刺激引起的慢性咳嗽： 吸烟 服用 ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）ACCP循证医学指南：慢性咳嗽的主要病因国内的数据：慢性咳嗽的主要病因哮喘患者的慢性咳嗽l 哮喘 是由多种细胞和细胞组分参与作用的慢性气道炎症性疾病 这种慢性炎症与气道高反应性相关 ,而气道高反应性可引起喘息、气短、胸闷和咳嗽等症状反复发作 ,尤其在夜间和清晨 这些症状发作通常与肺内广泛可变的气流阻塞相关 ,这种气流阻塞一般可自发或经治疗后缓解l 根据症状分为 典型哮喘：伴有呼吸困难和气流阻塞的症状 咳嗽变异性哮喘 （ CVA， cough variant asthma）：咳嗽是主要或者惟一的症状，无呼吸困难和气流阻塞哮喘患者的慢性咳嗽l ACCP与哮喘相关的慢性咳嗽诊疗指南 对于慢性咳嗽的患者，应该考虑 哮喘是最常见的潜在病因 对怀疑 CVA的患者，若应用体格检查、肺活量测定等方法无法确定，可应用醋甲胆碱吸入激发试验。只有经特异的抗哮喘治疗咳嗽能缓解才可确诊；若无法确诊可进行经验性治疗UACS患者的慢性咳嗽l UACS（上气道咳嗽综合征）原为鼻后滴流综合征（ PNDs），是临床上引起慢性咳嗽的重要原因l PNDS是指 由于鼻、鼻咽及鼻窦的病变，其分泌物后流到咽后壁、会厌甚至气管内，从而导致咳嗽l ACCP咳嗽指南委员会推荐：对于与上气道异常相关的慢性咳嗽，应用 UACS这一术语替代 PNDS进行诊断更准确UACS患者的慢性咳嗽l UACS不是某一种特定疾病，诊断需要根据症状、体征、影像学检查和对治疗的反应来确定l 特定治疗后咳嗽症状的改善和缓解，是确诊 UACS相关性咳嗽的必需条件。 50%的患者因普通感冒就医l 主要包括鼻炎（包括过敏性鼻炎、常年非过敏性鼻炎等）、鼻窦炎。其中过敏性鼻炎是慢性咳嗽的常见原因NAEB患者的慢性咳嗽l 非哮喘性嗜酸细胞支气管炎（ NAEB）定义为有慢性咳嗽症状，没有可变性气道阻塞的症状和客观指征，气道反应性正常， 痰中发现嗜酸粒细胞增多l 病理表现为支气管粘膜和粘膜下组织嗜酸粒细胞性炎症l NAEB的病因尚不清楚，与哮喘一样，可能与职业过敏原或常见吸入过敏原的暴露有关l 两项前瞻性研究结果显示，在慢性咳嗽病因中， NAEB引起的慢性咳嗽比例分别为 13%和 11%，更高有达 33%的报道l 在我国广州地区， NAEB可引起 22.4%的慢性咳嗽； NAEB患者发生夜间咳嗽的比例为 23%慢性咳嗽与气道炎症l 已有应用不同监测技术的研究显示慢性咳嗽患者存在气道炎症反应l 多种炎性细胞参与慢性咳嗽的气道炎症反应过程l 气道炎症引起慢性咳嗽的机制可能是释放出许多炎症介质或因子，提高咳嗽感受器（ cough receptors）的敏感度，使气道感觉神经末梢更容易被激活Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med 2004; 169: 15-19Carr MJ,et al. Respiratory Physiology 152:298311l 慢性咳嗽患者的气道炎症l 几种常见慢性咳嗽的气道炎症l 白三烯是重要的炎症介质l 白三烯在气道炎症发生中的作用慢性咳嗽与气道炎症l 研究人群：22例特发性咳嗽20例嗜酸性支气管炎（ EB） /咳嗽变异性哮喘（ CVA） 20例非哮喘性慢性咳嗽18例正常人群l 检测指标：诱导痰上清液中的组胺、半胱氨酰白三烯、前列腺素 D2和 E2、 IL-8浓度、细胞计数慢性咳嗽患者气道各种炎症介质水平升高慢性咳嗽患者气道组胺水平升高痰中组胺浓度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括咳嗽变异性哮喘（ CVA） /嗜酸粒细胞性支气管炎（ EB）、不明原因慢性咳嗽痰液中组胺 浓度显著高于正常人群Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-192.610.23.38.0024681012正常 CVA/EB 非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽p0.05p0.05痰中PGE2浓度 (ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽等痰液中 前列腺素 浓度高于正常人群痰中PGD2浓度(ng/ml)Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-190.72.1 2.11.300.511.522.5正常 CVA/EB 非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽0.31.71.51.200.20.40.60.811.21.41.61.8正常 CVA/EB 非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽慢性咳嗽患者气道前列腺素水平升高p0.01 p0.05p0.01 p0.05痰中白三烯浓度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括 CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中 白三烯 浓度高于正常人群，其中在 CVA/EB患者中 尤为显著慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-191.15.32.21.30123456正常 CVA/EB 非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽p0.01痰中嗜酸粒细胞(%)CVA/EB患者 嗜酸粒细胞水平 高于正常人群Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-190.34.20.300.40.81.21.62.02.42.83.23.64.0CVA/EB 非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高4.4正常0.3p0.001l 慢性咳嗽患者的气道炎症l 几种常见慢性咳嗽的气道炎症l 白三烯是重要的炎症介质l 白三烯在气道炎症发生中的作用慢性咳嗽与气道炎症炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞淋巴细胞树突状细胞巨噬细胞中性粒细胞组织细胞气道上皮细胞气道平滑肌细胞气道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤维细胞气道神经细胞炎症介质趋化因子半胱氨酰白三烯细胞因子组胺一氧化氮前列腺素效应支气管痉挛血浆渗出粘液分泌气道高反应性气道重塑典型哮喘和 CVA患者的气道炎症Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006白三烯浓度( ng/ml)p 0.05哮喘患者痰液中 白三烯 浓度显著高于正常人群Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882哮喘患者白三烯水平显著升高5.8611.1024681012正常人群 CVAp=0.0021CVA患者支气管灌洗液中 嗜酸粒细胞水平 显著高于正常人群Niimi A, et al. Eur Respir J 1998; 11: 1064106900.900.20.40.60.81.01.2正常人群 CVACVA患者气道嗜酸粒细胞水平升高痰中嗜酸粒细胞(%)NAEB患者痰液中 ECP以及 组胺 浓度高于正常人群ECP （ 10 ng/ml）组胺（ ng/ml）NAEB患者的气道炎症Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 88215.51689.560.4020406080100120140160180正常 NAEB 正常 NAEBp0.01p0.01白三烯浓度( ng/ml)Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882NAEB患者的气道炎症5.869.27024681012正常人群 NAEBNAEB患者痰液中 白三烯 浓度高于正常人群p 0.05痰中嗜酸粒细胞下降倍数辣椒素倍增浓度NAEB患者痰中嗜酸粒细胞的下降与辣椒素浓度倍增正相关，表明气道炎症与咳嗽有相关性C.E. Brightling,et al. Eur Respir J 2000; 15: 682686NAEB患者的气道炎症1003010310.30-0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5UACS患者的气道炎症l 过敏性鼻炎是上气道咳嗽综合征（ UACS）的一种常见类型l 哮喘和过敏性鼻炎是同一种炎性疾病 共同的触发因素 接触过敏原后产生相似的炎症级联反应 半胱氨酰白三烯是上、下呼吸道共同的炎症介质 有共同的炎症细胞浸润 两者相互关联，途径包括全身炎症介质的传递Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and NursesCasale TB, et al. Clin Rev Allergy Immunol 2001;21:2749Workshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket GuideKay AB. N Engl J Med 2001;344:3037Varner AE, Lemanske RF Jr. In: Asthma and Rhinitis. 2nd ed. Oxford, UK: Blackwell Science, 2000:11721185Togias A J. Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599S604Togias A.Allergy 1999;54(suppl 57):94105哮喘和过敏性鼻炎相似的粘膜内炎症Bousquet J, et al. J Allergy Clin Immunol 2001