第三章单基因病

Medical Genetics Department, WHU第三章第三章 单基因病单基因病主讲：罗大极 副教授医学遗传学 系Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 本章节重点v单基因病的概念v系谱常用符号v各种单基因病的系谱特征vAD各种类型的特征v影响单基因病发病风险的几个因素v单基因病发病风险的估计Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 孟德尔遗传 (Mendelian inheritance)/omimOMIM： Online Mendelian Inheritance in Man单基因遗传Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Autosomal Dominant Inheritance 8,162Autosomal Recessive Inheritance 7,714X-linked Dominant InheritanceX-linked Recessive InheritanceY-linked Inheritance 79Mitochondrial Inheritance 31615,8761,370 17,641 2012.09.21 /Omim孟德尔遗传 (Mendelian inheritance)Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对等位基因，这对基因称为主基因 (major gene)，其导致的疾病称为单基因病。单基因病：由致病主基因引起的遗传病。单基因病Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 基因座 (locus)等位基因 (allele) 基因型 (genotype)表型 (phenotype)纯 合子 (homozygote) & 杂 合子 (heterozygote) 显 性 (dominant) & 隐 性 (recessive) 第一节 单基因遗传的基本概念Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 单基因遗传研究方法系谱分析 (pedigree analysis)： 对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。 进 行系 谱 分析 时 ，首先从家系中前来就 诊 或 发现 的第一个患病 (或具有所研究的性状 )个体开始，逐步追溯 调查 其他成 员 的 发 病 (或有某性状的 )情况。 该 成 员 称 为 先 证 者(proband)或索引病例 (index case)。通 过对 尽可能多的家系成 员 ，包括不具 这 一性状的个体的 调查结 果，根据人 类 系谱 命名法 绘 制成系 谱图 。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 系谱常见符号Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 1 21 2 3系谱常见符号系谱常见符号Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Autosomal Dominant Inheritance (AD) 常染色体显性遗传Autosomal Recessive Inheritance (AR) 常染色体隐性遗传X-linked Dominant Inheritance (XD) X连锁显性遗传X-linked Recessive Inheritance (XR) X连锁隐性遗传Y-linked Inheritance Y连锁遗传单基因遗传的类型：Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 常染色体显性遗传病常染色体 显 性 (autosomal dominance， AD)遗传 病：致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因形成 杂 合子 时 可 导致个体 发 病，即致病基因决定的是 显 性性状。 Aa aa亲代 配子1 : 1子代Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 常染色体显性遗传病的系谱特征1. 患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新发生的突变所致。2. 患者的子女有 1/2的发病风险。3. 因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。 4. 由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。 亲代 配子1 : 1子代Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 常染色体显性遗传病的类型v 延迟显性遗传v 完全显性遗传v 半显性遗传v 共显性遗传v 不规则显性遗传Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji r Huntingtons diseaser Marfan syndrome Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Huntington舞蹈症 Huntingtons chorea 30-40岁发病，也有 10多岁或 60岁 以后发病 有进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直 可出现神经症状，如抑郁，智能衰退，最终成为痴呆Huntington舞蹈症Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Huntington舞蹈症 致病机理 HD 基因位于 4p16.3，其 IT15 编码区具有 (CAG)n 三核苷酸重复。正常人 9-34次，患者重复 37-100次。且 CAG 重复的多少 与 疾病的早晚 、 严重程度 成正比 。 有遗传印记（ genetic imprinting）现象Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 遗传印记现象也称 基因组印记 ， 指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。这与基因在生殖细胞形成的过程中受到不同的修饰有关（ CpG甲基化 ），一些遗传病的表现度与外显率受到突变基因遗传印记的影响。 Huntington舞蹈症父系传递有 遗传早现 且症状严重，主要是（ CAG） n发生的 动态突变 增加。Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 马 凡氏症候群 Marfan Sydromer 主要罹患器官 为 皮肤、骨骼、心血管系 统 和眼睛r 患者身体瘦高、肢 长 ，蜘蛛脚 样 指r 患者 60% -80% 有心血管疾病r 眼部典型 损 害 为 晶状体脱位r 大多数马凡氏综合症患者有 家族史 ，但同时又有 1530%的患者是由于自身突变导致的 这种自发突变率大约是 2万分之一。Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji r 马 凡氏症候群 致病基因是 FBN I，位于 15q21.1 ， 是一个由 9662个核苷酸 编码 的，由 65个外 显 子 组成的基因；r 马 凡氏症候群 致病主要是由于 FBN I 的可 变 剪切导 致；r 不同个体 间 的病症差异取决于 FBN I 外 显 子中某些外 显 子的特异性缺失。Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 常染色体隐性遗传病常染色体 隐 性 (autosomal recessive， AR)遗传 病：致病基因位于常染色体上，只有致病基因的 纯 合子才 发病。 带 有致病基因的 杂 合子不得病，但可把致病基因向后代传递 ，并可能造成后代 发 病。 这 种个体叫 携 带 者 (carrier)。 Aa Aa亲代 配子1 : 1 ： 1 ： 1子代Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 常染色体隐性遗传病的系谱特征亲代 配子1 : 1 ： 1 ： 1子代1. 病人的双亲