遗传药理学与临床合理用药ppt课件

* 1第十一章第十一章 遗传药理学及临床合理用药遗传药理学及临床合理用药是由于某些病人血 浆 胆碱 酯 酶 灭 活减慢，作用增强 并延 长 的 缘 故。这 一不良反 应 与葡萄糖 -6-磷酸脱 氢 酶 （ G-6-PD）缺乏 导 致 对 伯氨 喹 敏感的 红细 胞内谷胱甘 肽浓 度降低有关。现 在可以将其 归 因于乙 酰 化 酶 缺陷者 对诸 如异烟 肼 、普 鲁 卡因胺和苯 肼哒嗪 等氧化性 药物的不良反 应 。“伯氨 喹 溶血症 ”在非洲黑人中 较 白种人更常 见 ?许多病人口服异烟肼发生外周 神 经 炎 ?对 肌松 药 琥珀胆碱的异常反 应 （呼吸肌麻痹甚至死亡） ?第一节 概 述 * 23又称 药 理 遗传 学，它研究机体 遗传 因素 对药 效学和 药动 学影响的学科，是近年来 药 理学与 遗传 学、生物化学、分子生物学等多学科相 结 合发 展起来的 边缘 学科。主要研究各种基因突 变 与 药 物效 应 及安全性之间 的关系，以便弥 补仅 凭血 药浓 度 监测 无法解释 的异常 药动 学与 药 效学 现 象。遗传药理学 (Pharmacogenetics)*41957年 Mostusky首先提出不同个体 ,对 某 药 物的特异 质 反 应 与 遗传 缺陷有关。1959年 Friedrich Vogel首先 应 用 “遗传药 理学 ”一 词 。1962年 Kalow发 表了 遗传药 理学的 专 著。1973年世界 卫 生 组织 (WHO)发 表了 “遗传药 理学 ”专题 技 术报 告。近年来，作 为临 床 药 理学的分支 遗传药 理学发 展非常迅速。遗传药理学的发展史*5细 胞色素 P450酶 超家族中一系列特异 酶 的分离 纯 化，其 药 物代 谢 的基因多 态 性不断被研究者 发现 并作了深入研究。单 核苷多 态 性（ SNPs）是 产 生 药 物代 谢 和反应 个体差异的 遗传 基 础 。随着 20世 纪 90年代人 类 基因 组计 划（ Human Genome Project， HGP）的 实 施。HGP目前可以 预见 的 应 用 领 域有三个部分：一是疾病基因 组 学；二是 环 境基因 组 学；三就是 遗传药 理学。*6遗传药理学的研究范围遗传变异对药物反应的影响；基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代 动力学和药效动力学的影响； 对药物有无遗传性异常反应的预测；药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗 传学基础；遗传病的药物和基因治疗。*7遗传药理学的一些基本概念遗传 的主要物 质 基 础 是 细 胞核染色体上的 DNA，DNA是携 带遗传 基因， 传递遗传 信息最基本的物质 。正常人 细 胞中有 23对 染色体 。其中 22对 常染色体(autosome)， 一 对 性染色体 (sex chromosome)。储 有 遗传 信息的 DNA片段称 为 基因 。一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式称 为 等位基因(allele)。*8基因型 (genotype)在基因水平上描述 遗传 特征，例如血 红 蛋白 S等位基因引起的 镰 状 细 胞 贫血。遗传 表型 (phenotype)描述明 显 的 遗传 特征。这 是由基因型和 环 境因素共同作用 导 致生物体的可 见 性状。 *9遗传 因素 对药 物反 应 的影响 , 可通 过 单 基因 遗传 或 多基因 遗传 实现 。 单 基因 遗传 在人群中的分布特点是 “多峰 ”不连续 曲 线 分布。 单 基因 遗传变 异 是指一个等位基因 发 生 变 异而影响 药 物代 谢 。它是指性状或疾病按照孟德 尔 提出的 “分离律 ”和 “自由 组 合律 ”而 传递 。*10遗传药理学的研究方法*11小 结* 12第二节 遗传变异对药物代谢的影响13关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用底物药物时引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响* 14细胞色素 P450(CYP450)酶CYP45015是一类亚铁血红素 -硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶有约 50种。其中有三种酶系作用最强： P450 1， 2和 3系，即 CYP1， CYP2和 CYP3系。许多 P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。 * 根据 Nelson于 1993年最新命名规则，凡 P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于 40%的称为同一族，表示为CYP后标一阿拉伯数字，如 CYP2； 氨基酸同源性至少大于 55%以上者为同一亚族，表示为后加一大写字母，如 CYP2D； 每一亚族中的单个 P450酶（ individual）则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如 CYP2D6。 在此基础上， Daly等提议将编码 CYP2D6的所有等位基因（包括野生型和突变型）表示为 CYP2D6之后以 “*”隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A 。* 16* 1718 CYPlA2是 CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。此外还参与内源活物质 17-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。 细胞色素 P4501A2 ( CYP1A2）*19编码 人 类 CYPlA2的基因位于 15号染色体上，全 长 7.8kb，包括 7个外 显 子和 6个内含子。CYPlA2基因具有 遗传 多 态 性。现 已 发现 15种突 变 等位基因，其中四种具有功能意 义 ，其中 CYPlA2*1F可引起 CYPlA2诱导 性增 强 ，其 发 生率在中国人群中 约为 0.67。其他均 导 致 CYPlA2活性降低。*20CYPlA2活性增 强 可能是 结肠 癌、膀胱癌和肺癌的危 险 因素。CYPlA2的 C734A基因多 态 性可能与抗精神病药 物所 导 致的 迟发 性运 动 功能障碍有关。*21经 CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是 CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。 细胞色素 P4502C9 ( CYP2C9）*22 编码人类 CYP2C9蛋白的基因定位于 10号染色体。CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率 2.1 4.5。 *23细胞色素 P4502C19 ( CYP2C19）CYP2C19 亦是多态性表达的 P450酶。为代谢 S-美芬妥英的氧化酶，也称 S-美芬妥英 4- 羟化酶。CYP2C19基因定位在 10号染色体 (10q24 1-10q24.3)，至少存在 14种突变基因。 *24人群中常 见 的突 变 等位基因 为 CYP2C19*2 与CYP2C19*3。 CYP2C19*2等位基因在 亚 裔人 (25%)的出 现频 率大于白种人 (13%)。而 CYP2C19*3频 率 亚 裔人 为 8%白种人小于1%。*25细胞色素 P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总 CYP的 1%2% ，但已知经其催化代谢的药物却多达 80 余种。包括 受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等。异喹胍经 CYP2D6 氧化代谢生成 4-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者 (EM)和弱代谢者(PM)。*26迄今已发现与 CYP2D6 有关的 50多处突变和 70多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同 CYP2D6 等位基因的频率存在着种族差异。例如白种人 PM 发生率为 5%10% 而中国人仅为 1%左右；相反中国人却存在着约 36%酶活性下降的中速代谢者 ( IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的 CYP2D6*10 等位基因频率在中国人中间高达 58% 。*27 编码 CYP2D6酶的基因位于 22号常染色体上，最常见的是 CYP2D6*3A， CYP2D6*4A和*4B， CYP2D6*5和 CYP2D6*6A。这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为 PM表型。中国人 PM主要是 CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。 *28CYP3A4 是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种 CYP450酶。有研究表明， CYP3A4 野生型比突变型的个体对于化疗药物 (表鬼臼毒素等 )所致的白血病有更高的发生率。认为与野生型增加导致DNA 损伤的反应中间物的产生有关。 细胞色素 P4503A4 (CYP3A4)酶*29药物代谢转移酶 NAT2基因多态性 药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶 N-乙酰基转移酶 (N-acetyl