医学ppt课件系统性红斑狼疮（101p）

系统性红斑狼疮 南方医科大学南方医院皮肤科 红斑狼疮诊疗中心 孙乐栋副教授 2012 1 10 病例资料 n 患者女性， 27岁，已婚，广东丰顺人 。 n 主诉：颜面红斑 8个月，加重伴发热 2 周 于 2002年 9月 16日入院 n 现病史：患者 8个月前无明显诱因出 现双颊部红斑伴轻微瘙痒，呈蝶形对 称分布，日晒后加重。自行外用 “ 中 药 ” ，症状反复，皮损增加，手足均 相出现红斑 n 反复出现口腔溃疡，难以愈合，疼痛 明显。 n 2周前下田劳动后皮损加重，呈水肿 性，并出现发热，体温波动于 38- 39 ，到当地医院静脉滴注可乐必妥 及口服退热药后，发热可缓解，但很 快再次出现发热。 n 在治疗过程中出现发热 。 n 既往无特殊病史。 n 查体：体温 38.5 ,呼吸、脉搏、血 压正常。慢性病容，心肺腹未见明显 异常。 n 专科情况：面部碟形红斑，手、足可 见红斑，口腔内数个大小不等的溃疡 ，头发色泽、质地尚可。 问题 n 本病的临床特点有那些？其诊断思考 的线索有那些？ n 如何安排相关的实验室检查？ 实验室检查 n 血常规： WBC 2.5109/L,NEU% 60%,RBC 3.481012/L,Hb 94g/L, PLT 57109/L n 血生化 :球蛋白增高 ,白蛋白降低 ,AST 和 ALT明显增高 ,补体 3和 4下降 n 肝炎标志物阴性 ,RNP阴性 n ANA1:60阳性 n Ds-DNA/Sm/USR/SSA/SSB均阳性 n 尿常规示尿蛋白 (+)。 n 24小时尿蛋白定量 0.61g。 n Ds-DNA定量 68.23 n 心电图 /胸片 /B超均未见明显异常 . 问题 n 诊断考虑为什么 ? n 需与什么疾病鉴别。 n 治疗的原则是什么 ? 诊断 n 诊断及诊断依据 ? n 是否还存在问题 ? n 是否符合 ARA的诊断标准 n 鉴别诊断 n 是否排除了其他相关的疾病 诊断 n 有无重要脏器受损 ? n 分型 ? n 轻型 ? n 中型 ? n 重型 ? 诊断 n 有无病情活动 ?如何判断 ? n 目前常用的标准有那些 ? n 英国及爱尔兰的 BILAG评估表 86个指 标 n 美国 SLEDAI 24个指标 n SLAM 33个指标 n LAI 五大部分 SLEDAI 抽搐、精神异常、脑器质性症状、 视力下降、颅神经受累、脑血管意外、 血管炎等 8分， 狼疮头痛、关节炎、肌炎、管型尿、 血尿、蛋白尿、脓尿等 4分， 新出皮疹、脱发 2分，发热、血小板 减少、白细胞减少 1分。 诊断 n 有无感染 ?如何判断 ? n 临床有无感染证据 :寒战 ? n 实验室检查 : Ds-DNA定量 /补体水平 n 有无白细胞增多及核左 移 n CRP n 观察治疗反应 : 治疗 n 治疗的原则 : n 一般治疗 : n 药物选择 : 治疗 激素的应用 n 应用的适应症 : n 其他治疗无效的轻症患者 n 急性或亚急性发作 ,有中毒症状或病 变迅速 ,累及重要脏器 n 慢性病理但有明确的进行性内脏损害 . n 原则 : n 早 /足 /慢 /长 治疗 激素的应用 n 种类 : n 氢化考的松 储钠排钾 ,柯兴症 n 强的松 溃疡 ,高血糖 n 泼尼松龙 溃疡 ,高血糖 n 甲基泼尼松龙 治疗量与中毒量相进 n 地塞米松 体重增加 /精神症状 /感染 /激素性肌病 治疗 激素的应用 n 方法 : n 分次给药 : n 时辰给药 : n 冲击疗法 : n 隔日疗法 : 病例 n 予以泼尼松龙 50mg/d,治疗 3天后发热、 关节痛等症状消失。但患者出现兴奋异 常。 n 可能的原因有？ 问题 n 狼疮性脑病？ n 肾脏损害加重？ n 药物（激素）副作用 问题 n 肾脏损害加重？常有尿毒症的临床表现 和实验室检查。 n 药物（激素）副作用：多表现为兴奋， 可行诊断性治疗。 病例 n 治疗 3天后发热、关节痛等症状消失。但 患者出现兴奋异常，考虑为激素的副作 用，该为美卓乐 40mg/d，口服。 n 症状缓解出院 n 出院后规范复诊。 病例 n 2004年 12月 15日因停经 8周复诊，时激素 已减至强的松 15mg/日 3月。 n 可能的原因？ n 治疗方案的选择？ n 生理性？ n 病理性？ n 子宫性？ n 卵巢性？ n 垂体性？ n 丘脑下？ 病例 n 查妊娠试验阳性。 n 超声检查证实妊娠。 n 怎么办？ 病例 n 2005-7 剖腹产一健康男婴 。 n 未定期复诊。 病例 n 2005-10-12 患者诉发热复诊。 n 查血常规： WBC 1.5109/L,Hb 75g/L, PLT 5109/L n 血生化 :球蛋白增高 , 补体 3和 4下降 n 肝炎标志物阴性 ,RNP阴性 n Ds-DNA/Sm/USR/SSA/SSB均阳性 n Ds-DNA 123。 问题 n 患者诊断？ n 如何治疗？ 病例 n 予以甲强规范化冲击治疗和输注血小板 ， 2周后血常规恢复正常。 n 但患者出院后相信中医，停用激素治疗 改为中药治疗。 3月后因双下肢浮肿入院 ，查血常规未见异常。 n 尿常规示尿蛋白（ +） n 24小时尿蛋白定量 12.8g 问题 n 如何治疗？ 治疗 免疫抑制剂的应用 n 什么情况下考虑应用 : n 如何选择药物及治疗方法： 治疗 免疫抑制剂的应用 n 什么情况下考虑应用 : n 单独使用激素无效 n 长期激素治疗不能耐受 n 更有效的控制某些病例 肾损害 n 安全有效的减激素 治疗 免疫抑制剂的应用 n 如何选择药物及治疗方法： n CTX n AZA n CsA n MMF 环磷酰胺 (CTX)的应用 n 每日 50-150mg，分 2-3次口服； n 每周 0.4g，静脉滴注； n 0.5-1.0g/m2,加入生理盐水 250mL 中静脉滴注 ,每 3-4周 1次。 n 过去认为 CTX累计剂量不应超过 9-12g ，但新近研究提示， CTX累计剂量并 不受此限制。 环磷酰胺 (CTX)的应用 n 近期 2项用大剂量 CTX(50mg/kgd)*4d ，随之用粒细胞集落刺激因子而未行 干细胞移植，共治疗 18例患者，未发 生死亡及真菌感染，医生总体评价和 疾病活动指数明显改善、激素用量明 显减少。 硫唑嘌呤 的应用 n 硫唑嘌呤不及 CTX，尤其在控制肾脏和神 经系统病变较差，而对浆膜炎、血液系 统、皮疹等效果较好。 n 临床上可用硫唑嘌呤 1-2.5mg/kg.d， 4-8 周起效，见效后 2-4周减量，每日 25-50 mg维持。 n 主要优点是即使孕妇使用也很安全。 甲氨喋呤 的应用 n 甲氨喋呤主要用于关节炎、肌炎和浆膜 炎等为主要损害的 SLE，剂量为 10-15 mg/周。 n 疗效不如 CTX，但长期使用耐受性好。 n 对狼疮性肾炎的疗效有争议。 新型免疫抑制剂的应用 n 霉酚酸酯（ MMF）可高效、选择性、非竞 争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸 脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成 途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断 DNA 的合成，选择性地作用于 T、 B 淋 巴细胞，抑制其增殖。 n 能减少尿蛋白、降低血肌酐含量，控制 狼疮鼠肾炎的发生和减少死亡。 n 计算机检索 PUBMED和中国期刊网等数据库 ，收集霉酚酸酯比较环磷酰胺治疗弥漫增生性 狼疮肾炎的前瞻、随机对照实验，使用 Meta分 析的方法评价治疗的有效率、复发率、死亡率 、 24h尿蛋白定量、血肌酐水平、肾组织学活 动性指数、肾组织学慢性化指数、感染、白细 胞减少、闭经和腹泻等情况。 n 有关疗效指标，如病情缓解、复发、死亡、 24h尿 蛋白定量、血肌酐及慢性指数（ CI）等情况， MMF与 CTX之间无差别。 n 指标活动指数（ AI）方面： Meta分析结果显示， MMF较 CTX对 DPLN的 AI指标的改善更有效。 n 对于 LN病人，如果 AI指数高，而 CI指数不高者， 可先用 MMF为主，待 AI指数降低而稳定后，可改为 CTX 为主来改善 CI指数，以达到改善病情和降低医疗费用 的目的。 n 有关安全性指标，研究显示 MMF较 CTX治疗 LN时发生 感染、白细胞减少和闭经的机会为小。 n 图 1 MMF与 CTX治疗 LN临床缓解情况 n 图 2 MMF与 CTX治疗 LN的复发情况 n 图 3 MMF与 CTX治疗 LN后死亡情况 n 图 4 MMF与 CTX治疗 LN12月后 24h尿蛋白定量 情况 n 图 5 MMF与 CTX治疗 LN12月后 血肌酐情况 n 图 6 MMF与 CTX治疗 后肾组织学活动性指数 n 图 6 MMF与 CTX治疗 后肾组织学慢性化指数 n 图 7 MMF与 CTX治疗 后感染情况 n 图 8 MMF与 CTX治疗 后白细胞减少情况 n 图 9 MMF与 CTX治疗 后闭经情况 n 环孢素 A可通过干扰 IL-2的活性抑制 T淋巴 细胞的活性，并且对骨髓无明显抑制作用 n 在 GC治疗的基础上加用环孢素 A，对伴有 血小板减少症的 SLE患者有较好的疗 效。 n 肾功能不全、高血压的发生率高，当血压 升高及血肌酐较用药前升高 30时应停用 或减量。 n 当治疗 1 2个月后仍无效或需要的维持剂 量较大时应停用，其副作用与剂量呈明显 的正相关。 n 来氟米特通过抑制二氢乳酸酶的活性和酪氨酸 磷酸化及嘧啶核苷酸合成来抑止 IL-2的产生， 阻断淋巴细胞的增生，减少抗体的产生。 n 主要用于治疗类风湿性关节炎，治疗 SLE尚在 临床观察中。 n Remer等治疗 18例难治性 SLE， 14例患者完 成 3个月治疗， 10例改善。 n 最近的一项前瞻性的双盲、随机、安慰剂对照 研究显示来氟米特对轻中度患者有效。 n 对重要脏器受累的患者的疗效尚需更多的研究 证实。 n 副作用是腹泻、皮疹。 n 最近报道可引起间质性肺炎。 n 他克莫司通过阻止 T细胞核中的核活化因子抑止 IL-2 、 IFN-等细胞因子和 IL-2受体及转铁蛋白的表达。 阻断淋巴细胞的增生，减少抗体的产生。 n 动物实验证实可显著延长狼疮鼠的寿命，延缓 LN的进 程，降低蛋白尿水平，并可抑制自身抗体的产生。 n Duddridge等治疗 3例难治性 SLE（ CsA和 CTX控制 不佳）， 2例以前持续存在的血管炎和其他提示疾病 活动的症状被较好的控制， 1例未得到有效控制。 病例 n 经加用 CTX治疗后，患者浮肿逐渐减轻。 相关检查也明显好转。但住院 1个多月后 再次出现发热，查体：双肺呼吸音粗。 胸片见散在的小结节。经过强有力的抗 生素和抗真菌药物等治疗后，仍有持续 高热。 n 查血常规： WBC 4.5109/L,Hb 75g/L。 问题 n 诊断？ n 如何治疗？ 治疗 n 大剂量丙种球蛋白治疗 强有力的辅助 治疗措施 n 适应症：狼疮危象 n 激素和（或）免疫抑制剂无效 n 合并严重全身感染 n 妊娠合并抗磷脂抗体综合征 治疗 n 机制： 含有独特性抗体，能与多种抗体结 合，阻断自身抗体与抗原的结合 n 抗独特型抗体的 Fc段能与单核 巨噬 细胞系统上的受体结合，促进自身抗体的清除 。 n 抗独特型抗体可结合和下调 B细胞的 Fc段抗原受体，减少自身抗体的产生 n 免疫球蛋白可与循环免疫复合物或感 染性抗原形成不溶性的免疫复合物。 需要寻找新的治疗方法 n 近年来一些新型的治疗方法应用于临 床，取得了较好的疗效。但离人们的期 望仍有很大差距，迫切需要新的治疗方 法。 干细胞概念 干细胞 (Stem Cell， SC): n 原始的、未分化或低分化的细胞 n 具高度增殖和多向分化能力 n 其细胞功能从多功能向功能单一演变： 干细胞 祖细胞 细胞 胚胎干 细胞 受精卵受精卵 成体干细胞成体干细胞 造血干细胞造血干细胞 间质干细胞间质干细胞 神经干细胞神经干细胞 肌肉干细胞肌肉干细胞 皮肤干细胞皮肤干细胞 其他干细胞其他干细胞 干细胞的形成和演变干细胞的形成和演变 干细胞的特点： n 能无限地分裂增殖，并具有 “归巢 ”特性 n 可连续分裂几代，也可在较长时间内处于静止状态 n 两种生长方式： 对称分裂 形成两个相同的干细胞 ； 非对称分裂 由于细胞质中的调节 分化蛋白不均匀地分配，使得一个子细胞不可逆的走 向分化的终端成为功能专一的分化细胞；另一个保持 亲代的特征，仍作为干细胞保留下来 干细胞可终生存在，并随时出现在需要的地方 造血干细胞的演变 造血干细胞造血干细胞 髓系髓系 干干 /祖细胞祖细胞 淋系淋系 干干 /祖细胞祖细胞 RBC WBC PL T淋巴系淋巴系祖细胞祖细胞 B淋巴系淋巴系祖细胞祖细胞 淋巴因子等淋巴因子等 浆细胞浆细胞（抗体）（抗体） 可能病变部位： SLE造血干细胞造血干细胞 造血干细胞移植（ HSCT ）的概念 n 超大剂量化 /放疗或其他免疫抑制预 处理 n 清除受者体内的异常免疫细胞和肿瘤 细胞，阻断发病机制 n 把自体或异体造血干细胞移植给受者 n 使受者重建正常造血和免疫功能 造血干细胞移植分类 n 按造血干细胞来源分为： 骨髓 干细胞移植 外周血 干细胞移植 脐血 干细胞移植 胎肝 干细胞移植 n 按供体与宿主的关系分为： 自体 造血干细胞移植 异体 造血干细胞移植（同基因与异基因） 异种 移植 注 : 同基因即同卵双生； 异基因即 30%HLA相合； 异基因分为有血缘关系和无血缘关 系； 异种移植远未进入临床 造血干细胞移植分类 n 按预处理强度分为 清髓性 造血干细胞移植 非清髓性 造血干细胞移植 造血干细胞移植分类 不同造血干细胞移植比较 骨髓 外周血 脐带血 细胞数量 多 多 少 供者痛苦 大 少 无 设备要求 无 细胞分离 冷冻 造血恢复 21 30天 9 20天 血小板慢 排斥反应 异体有 自体无 有、较轻 GVHD 20 40% 自体无 少 自体及异体移植的优缺点 自体移植 异体移植 干细胞 患者本人 正常供者 优点 1. 不受供者限制 1. 基因彻底改变 2. 年龄的限制较宽 2. 复发率低 3. 移植并发症少 3. 治愈某些疾患的唯一方法 4. 不发生 GVHD 4. 适应症广泛 5. 移植后生活质量好 5. 不需要冷冻和净化技术 缺点 1. 骨髓及血液需要净化处理 1. 供者来源有限 2. 有一定复发率 2. 易发生 GVHD,移植并发症多 3. 移植物需要冷冻保存 3. 患者 (受者 )年龄 3108/kg 冻存 :HSC100 ml在 -86 超低温冰箱保存约 1个月 移植室的准备 n 层流室彻底消毒 室内所有物品及地板清洁并消毒灭菌 空气用紫外线照射或 0.8%过氧乙酸喷雾 n 连续三次细菌培养阴性方可使用 n 所有进出物品及餐具食物必须消毒灭菌 病人的准备 n 动员后恢复良好功能状态 n 清除潜在感染灶 n 评价重要器官功能 n 心理辅导 n 病人无菌化处理 预处理过程 n CTX 50mg/kg.d ivgtt X 4d（或加放疗等 ） n ATG 2.5mg/kg.d ivgtt X 3d（移植前后） n G-CSF 5ug/kg n 碱化和水化尿液，保护心、肝和肾功能 n 防治出血、感染等 预处理的作用 n 高剂量 CTX等 消除自身免疫的淋巴细胞 n ATG进一步清除残留淋巴细胞 n 原始 HSC含大量乙醛脱氢酶而抵抗 CTX 创造一个无免疫细胞影响的内环境，让新的 HSC 发育成非抗自身淋巴细胞，诱导对自身组织的耐受， 为重建健康免疫系统作好准备 造血干细胞回输 n 37 40 水浴箱快速解冻 复苏 n 锁骨下静脉插管快速回输 n 全世界用 HSCT治疗各种疾病约 30000例 n 其中治疗各种皮肤免疫疾病约 600例 n 我国治疗各种皮肤免疫疾病约 200例 国际方面 EBMT/EULAR联合报道 02-06年自体造血干细胞移植情况 种类 例数 临床存活（ ） 皮 肤 免 疫 性 疾 病 系统性硬化 63 46例（ 73） 系统性红斑狼疮 51 44例（ 86） Still 病 4 4例 银屑病 Wegener 肉芽肿 1 1 1例 1例 系统性红斑狼疮 n 一个 2006年结束的临床实验 ： 50例接受干细胞动员的 SLE患者 2例死亡： 1 例死于播散性毛霉菌病 1 例死于活动性狼疮 48例接受了 HSCT治疗： 5年生存率是 84 5年无病生存率为 50 （ Brut RK, Traynor A, Statkute L, et al. JAMA 2006, 295(5):527 35） 系统性红斑狼疮 n 欧洲骨髓移植协作组 (EBMT)及欧洲风 湿病防治联合会 (EULAR)报告： 51例 SLE病人接受 HSCT后 2 7年的结果 ： 移植相关死亡率 （ TRM ） 14 (7例） 获得缓解 53 （ 27例） Alaez C, Loyola M, Murguia A, et al. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT):An approach to autoimmunity. Autoimmun Rev, 2006, 5(3): 167 179 HSCT治疗皮肤免疫病 国内 现状 n 郑州 3院 SLE33例， 26例缓解， 3例无效， 4例复发 n ( 吴树一 ,等 .中国实验血液学杂志， 2004，（ 1）： 67-69) n 协和 SLE18例， 15例缓解， 1例死亡， 2例复发。干 燥综合征 1例，系统性硬化症 1例，混合性结缔组织 病 1例 ( 赵岩 ,等 .中华医学杂志， 2004， 84（ 24）： 2077-2081) n 南方医院 25例， 22例缓解， 3例可疑复发 n 河南红十字 SLE9例， 8例缓解， 1例部分缓解 n (张雷 ,等 .河南医药信息， 2002， 1（ 1）： 1-3) n 珠江医院 SLE8例， 8例缓解 (张传仓 ,等 .中华风湿病学杂志， 2005， 9（ 1）： 28-30) n 河北 3院 SLE6例， 6例缓解 (王金铠 ,等 .河北医药， 2002， 24（ 12）： 933-935) HSCT治疗皮肤免疫病 国内 现状 n南京鼓楼 SLE6例， 5缓解，重叠综合征 1例 . n (陈病 ,等 .江苏医药， 2003，（ 4） :13-15) n 华中科大同济医院 SLE4例，全部缓解 n (胡绍先 ,等 .内科急危重症杂志， 2006，（ 4） :20-22) n 上海新华 SLE2例（儿童 ） (陈静 ,等 .中华儿科杂志， 2003， 41（ 6）： 426-429) n 广西医大 SLE2例 (谢芳梅 ,等 .医学文选， 2005， 24（ 6）： 979-980) n 天津医大 SLE1例 (刘敏华 ,等 .天津护理， 2003， 11（ 3）： 151-152) n 安徽 SLE1例 (陈娟 ,等 .临床护理杂志， 2006，（ 1）： 43-44) n 湘潭 SLE1例 (周新伏 ,等 .中国医师杂志， 2006，（ 3）： 91) n 解放军 2