医学ppt课件结直肠肿瘤病理诊断和治疗中的几个新概念

来 茂 德 结直肠肿瘤病理诊断和治疗中的 几个新概念 一 .恶性息肉 NCCN对定义 原先是良性腺 瘤（息肉）， 恶变后癌组织 浸润超过黏膜 肌层到达黏膜 下层（ pT1） 癌组织浸润不超过黏膜肌层不会发生转移 这个概念病理医生和临床医生都接受， 理解是一致的。病理的高级别上皮内瘤变 （重度异型增生和原位癌）和黏膜内瘤变 （黏膜内癌）都归入 pTNM分期的 pTis。 Company Logo 有蒂 （ pedunculated polyp with invasive cancer） 恶性息肉 无蒂 (sessile polyp with invasive cancer) 如是单一息肉内镜下 切除干净，病理组织 学检查为良好的组织 学特征，切缘阴性， 可以观察，不做进一 步处理 无蒂息肉情况同前 也可以观察，也可 以作进一步的外科 手术（局部结肠和 区域淋巴结的整块 切除） 良好的组织学特征 :分级 1-2级， 无 脉管浸润，切缘阴性； 不良组织学 :分级 3-4级，有脉管累犯，切缘阳性 二 .关于淋巴结的取材问题 TNM II期（ pN0）的确定至少要取 12 枚 定义： pNx不能确定 ,pN0没有转移 , pN1a1个有转移 ,pN1b2-3个有转移 pN1c结肠的浆膜下有肿瘤细胞浸润或者结 肠没有腹膜覆盖的部分的结肠或直肠周围 组织有癌细胞的浸润，但没有区域淋巴结 的转移 pN2a4-6个 转移 pN2b有 7个或 7个以上的转移 Organ Number of Cancer center lymph nodes Leipzig (2003) - Oesophagus 6 100% Stomach 15 80% Colon 12 84% Rectum 12 90% Pancreas 10 64% Lung 6 96% Breast 6 98% - 分类 pN0所需检查的淋巴结数量 病人阳性淋巴结数随着所检淋巴结数的 增加而增加 Scott, 1989 Swanson, 2003 前哨淋巴结前哨淋巴结 The sentinel lymph node is the first lymph node to receive lymphatic drainage from a primary tumour. 从原发瘤引流淋巴液的第一个淋巴结从原发瘤引流淋巴液的第一个淋巴结 意义：意义： If it contains metastatic tumour this indicates that other lymph nodes may contain tumour. If it does not contain metastatic tumour, other lymph nodes are not likely to contain tumour. Occasionally there is more than one sentinel lymph node. UICC Definition 2002 有关前哨淋巴结出现癌细胞是否确定 为转移还没有大家都接受的定义。 一般认为淋巴结内肿瘤细胞灶大于 0.2mm，而小于 2mm者称为 微转移 如小于 0.2mm则称为 孤立性肿瘤细胞 (isolated tumor cells,ITC)。 TNM Classification of isolated tumour cells Isolated tumour cells (ITC) are single tumour cells or small clusters of cells not more than 0.2mm in greatest dimension that are usually detected by immunhistochemistry or molecular methods. ITCs do not typically show evidence of metastatic activity (e.g., proliferation or stromal reaction) or penetration of vascular or lymphatic sinus walls. 前哨淋巴结状态的表述前哨淋巴结状态的表述 pNX(sn) Sentinel lymph node could not be assessed pN0(sn) No sentinel lymph node metastasis pN1(sn) Sentinel lymph node metastasis UICC Definition 2002 三 .微乳头癌 微乳头结构是指排列紧密的肿瘤细胞团， 周围包绕以裂隙，无中心纤维脉管束。其 内的肿瘤细胞往往具有嗜酸性胞浆和多形 性核。 微乳头结构很少独立存在，往往和其它组 织学类型并存，当微乳头结构占肿瘤实质 的 5%以上时，可称之为微乳头癌。 a:100x; b:400x; c:200x; d:400x M.-J. Kim et al. Human Pathology (2006) 37, 809 815 M.-J. Kim et al. Human Pathology (2006) 37, 809 815 一般而言，微乳头结构所占比例的多少和 结直肠癌的发展和预后并无关系。微乳头 结构存在时， T1-2期结直肠癌患者中淋巴 结转移发生率更高， TNMI-II期患者的预后 更差 微乳头结构的判断对于早期结直肠癌患者 的诊断和后续治疗选择很有意义。 univariate survival analysis in 119 colorectal cancers with TNM stage I-II variable No. of cases No. of died cases P value MP - 108 13 0.0001 + 11 6 perineural invasion - 83 9 0.0159 + 36 10 tumor budding - 50 6 0.0640 + 47 6 + 22 7 Bcl 2 - 86 10 0.0397 + 33 9 multivariate survival analysis in 119 colorectal cancers with TNM stage I-II variable RR (95%CI) P value MP 8.275(3.027-22.619) 0.0001 Bcl2 3.064 (1.217-7.718) 0.0175 lower differentiation status increased tumor budding more frequent lymphovascular and perineural invasion more frequent lymph node metastasis higher TNM stage less nuclear -catenin staining Am J Surg Pathol 2009,33(9):1287- 92 微乳头与淋巴结转移的关系 四 .微卫星不稳定检测 如是高频 MSI则很可能是 HNPCC，应该对 其家属进行筛查，有利于早期发现病人或 突变基因携带者。 高频 MSI肿瘤病人预后较好，而且对基于 5- Fu为基础的化疗较低频或稳定的肿瘤更为 有效。 50岁以前发生的结直肠癌或者结直肠 癌伴发有 HNPCC相关癌如胃癌，宫内 膜癌，肾盂肾盏癌应该检测 MSI 一般使用 1998年 NCI推荐的 5个位点的检测 方法。没有条件的单位可以用免疫组织化 学方法检测 MLH1,MSH2,MSH6和 PMS蛋白 的表达来初筛。 MSS: No microsatellite instability MSI-L: 1 instable marker MSI-H: 2 instable markers 基于 MSI的分类 CRCCRC MSI MSI-H Beta-catenin+ Braf+ HNPCC MSI-L/MSS Braf- sporadic hMLH1promoter methy MGMT Methy 64%MSI-L26%MSS MSI-diagnosis in colorectal cancer Immunohistochemistry: Loss of hMLH1 MSS MSI-H 5个位点 MSI-L1个位点 临床意义 MSI-H CRC Proximal colonic location Mucinous and undifferentiated histology Crohns lymphoid reaction Better prognosis Usually without liver metastasis And expansile growth pattern MSI-H colorectal cancer: special histologic types mucinous signet ring cell medullary 六 .K-ras突变的检测 K-ras突变的检测在应用抗 EGFR抗体靶向 治疗时必须要做，盲目用药不仅费用高还 有毒副作用，而且以后还会有医疗纠纷。 有 K-ras突变的结直肠癌不能再用 （ cetuximab,panitumumab）。 B-raf V600E突变的检测也列入 NCCN标 准。最近基本肯定 B-raf V600E突变的病例 也不能用这种靶向治疗。 KRAS status 与靶向治疗 July 2008 the european medicines evaluation agency has extended the approval for cetuximab to any line of treatment and any fluoropyrimidine-based chemotherapy combination in mCRC, but only in patients with a wild- type KRAS tumor. January 2009, American Society of Clinical Oncology published guidelines that strongly support the use of anti -EGFR drugs in mCRC only in patients with wild-type KRAS. KRAS 是 EGFR信号传导下 游的重要分子 K-ras 突变病人不适合于 EGFR 抑制剂治疗 具有野生型 KRAS 基因的 病人对 EGFR 抑制剂治疗 反应，明显延长生存时间 KRAS 突变检测确定 EGFR 抑制剂治疗 K-RAS 突变 和 EGFR 抗体治疗 K-RASwt MEK Elk Raf EGFREGFR ERK Normal Colon mucosa: EGFR not activated K-RAS unmutated (K-RASwt) K-RASwt MEK Elk Raf EGFREGFR ERK Colon carcinomas: EGFR activated 60% K-RAS unmutated (K-RASwt) K-RAS 突变和 EGFR抗体治疗 K-RASwt MEK Elk Raf EGFREGFR ERK Cetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RAS signal transduction K-RAS 突变 和 EGFR 抗体治疗 西妥昔单抗 MEK Elk ERK Raf aktivEGFREGFR 40% of colon carcinomas: EGFR activated, but K-RAS mutated (K-RASmut) K-RASmutK-RASwt MEK Elk Raf EGFREGFR ERK K-RAS 突变 和 EGFR 抗体治疗 Cetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RAS K-RASwt MEK Elk Raf EGFREGFR ERK MEK Elk ERK Raf aktivEGFREGFR Cetuximab/Panitumumab inefficious K-RASmut K-RAS 突变 和 EGFR 抗体治疗 Cetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RAS K-RASwt MEK Elk Raf EGFREGFR ERK Cetuximab/Panitumumab wirkungslos ca. 40% der Patienten EGFREGFR MEK Elk Rasmut Karapetis CS et al. NEJM 2008 K-RAS 突变 和 EGFR 抗体治疗 Cetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RAS 西妥昔治疗肝转移 治疗前 治疗后 Dr.Gattenloener,Wuetzburg a b c d Dr.Gattenloener,Wuetzburg KRAS突变的意义 KRAS mutations 与 sex, age, tumor site or Dukes stage 无关