医学课件作用于呼吸系统的药物_1

第三十一章 作 用 于 呼 吸 系 统 的 药 物 Drugs Affecting The Respiratory System 张慧芝 呼吸系统的常见症状有 咳、痰、喘 。 治 疗 药 对 因治 疗药 对 症治 疗药 支气管哮喘 : 第一节 平喘药 (antiasthmatic drugs ) 慢性变态反应性炎症性疾病。 表现 :反复发作伴哮鸣音的呼气性呼吸困难 。 反复发作可引起肺和气道炎症、支气管平滑 肌痉挛和气道重塑。 机制 :炎症、 变态 反 应 、神 经调节 失衡、 遗传 、 药 物、 环 境、精神心理等 诸 多因素 。 几种炎性细胞在支气管哮喘中释放的炎性介质 炎性 细 胞 炎性介 质 病理效 应 嗜酸性粒 细 胞 大分子蛋白 质 嗜酸性阳离子蛋白 嗜酸性粒 细 胞衍生性神 经 毒素 白三 烯 C4 白介素 -1 白介素 -6 粒 细 胞 /巨噬 细 胞克隆 -刺激因 子 超氧化物 上皮 细 胞脱落 支气管收 缩 促 进 炎症 过 程 T-淋巴 细 胞 各种 细 胞因子 促 进 炎症 过 程 嗜碱性粒 细 胞 组 胺，白三 烯 C4， 白介素 -4 支气管收 缩 肥大 细 胞增殖 巨噬 细 胞 肿 瘤坏死因子 a 超氧化物蛋白 酶 白三 烯 B4， 前列腺素 D2 组织损伤 ， 趋 化作用， 支气管收 缩 ，粘液分泌 2肾上 腺素受体激动药 支气管扩张药 抗炎药 抗过敏平喘药 茶碱类 M胆碱受体阻断药 糖皮质激素 肥大细胞膜稳定药 H1受体阻断药 抗白三烯药物 平喘药分类 一、抗炎性平喘药 长期应用可改善病人肺功能，降低气道高反应性， 降低发作的频率和程度，改善症状，提高生活质量 给药方式： （一）全身用药： （二）吸入给药： 糖皮 质 激 素（ glucocorticoids,GCs ） 平喘 药 中的一 线药 药理作用 GCs进入靶细胞内与受体结合成复合 物，再进入细胞核内，影响炎症相关 基因的转录，改变介质相关蛋白水平 ，影响炎性细胞和炎性分子，通过抑 制哮喘时炎症反应的多个环节发挥平 喘作用 1抑制多种参与哮喘发病的炎性细胞因子和黏附分子生成 细胞因子：包括 TNF-a、 IL-1、 IL-2、 IL-6、 IL-8等。 黏附分子：包括 E-选择素和细胞间黏附分子（ ICAM-1） 2诱导炎症抑制蛋白和某些酶 如诱导脂皮素 1生成，从而抑制磷脂酶 A2，影响花生四烯酸炎性 代谢产物生成；抑制诱导型 NO合成酶和 COX2阻断炎性介质产生 ，发挥抗炎作用。 3抑制免疫系统功能和抗过敏作用 减少组胺、 5-羟色胺、缓激肽等过敏介质释放。 4抑制气道高反应性 降低哮喘病人吸如抗原、胆碱受体激动剂、冷空气以及运动后 的支气管收缩反应 5增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性。 有利于缓解支气管痉挛和黏膜肿胀 临床应用 用于支气管扩张药不能有效控制病情的慢 性支气管哮喘病人，长期应用可减少或终 止发作，减轻病情严重程度，但不能缓解 急性症状。 气雾吸入 GCs可减少口服制剂用量或正逐步 替代口服制剂。 对哮喘持续状态因不能吸入足够的气雾量 ，不能发挥作用，故不宜使用。 不良反应 常用量一般不产生不良反应。但 GCs在吸入后，大约有 80-90%药物沉积在咽部并吞咽到胃肠道，沉积的 GCs与咽部 或全身不良反应有关。 局部反应： 声音嘶哑、声带畏缩变形、诱发口咽部念珠菌感染。 全身反应： 局部大剂量应用可抑制下丘脑 -垂体 -肾 上腺皮质轴的功能。如丙酸倍氯米松一日总量超过2000ug时，但远比口服制剂轻微。 布地奈德在肝内代谢灭活要比丙酸倍氯米松快，故 布地奈德全身反应少。 常用吸入制剂 丙酸倍氯米松（ BDP） 布地奈德（ BUD） 丁地去米松 布地缩松 丙酸氟替卡松（ FP） 长效 2肾上腺素受体激动药昔萘酸沙美特罗 与丙酸氟替卡松复方制剂。 脂溶性高低顺序： FP BDP BUD。高脂 溶性者在气道内浓度高，容易转运进入细 胞内与局部 GR结合，产生较强抗炎活性。 (一 )肾上腺素受体激动药 （ adrenoceptor agonists） n 非选择性 受体激动药 二、支气管扩张药 n 选择性 2受体激动药 2激动药的主要作用是松弛支气管平滑肌。 2受体激动药与平滑肌细胞膜上的 2受 体结合后引起受体构型改变，激活兴奋性 G 蛋白（ Gs），从而活化腺酸环化酶，催化 细胞内 ATP转变为 cAMP，引起细胞内 cAMP水 平增加，转而激活 cAMP依赖性蛋白激酶 A（ PKA），再通过降低细胞内游离钙浓度、使 肌球蛋白轻链激酶失活和开放钾通道三个 途径，引起平滑肌松弛。 机制 临床应用 ： 支气管哮喘、喘息型支气管炎及 伴有支气管痉挛的呼吸道病。 应用注意： 不宜久用 ，长期应用 2 受体数目减少 有时反加重病情。 最好用 2 选择高的药物 1 兴奋心脏， 可引起心悸、心耗氧增加等不良反应 不良反应 1 心脏反应： 大剂量或注射给药时可引起 2 肌肉震颤： 激动骨骼肌慢收缩纤维的 2 受体而引起，好发部位在四肢和面颈部 。 3 代谢紊乱： 可增加肌糖原分解，引起血乳 酸、丙酮酸升高，并产生酮体（糖尿病人 应注意引起酮中毒或乳酸中毒）；血钾降 低：兴奋骨骼肌细胞膜上 Na+-K+-ATP酶， 使 K+进入细胞内引起， 过量应用或与糖皮 质激素合用可能引起。 盐酸异丙肾上腺素（ isoprenaline hydrochloride） 硫酸沙丁胺醇（ salbutamol sulfate,舒喘灵） 硫酸特布他林（ terbutaline sulfate,舒丁喘宁） 盐酸克伦特罗（ clenbuterol hydrochloride,氨哮素） 富马福莫特罗（ formoterol fumarate） 盐酸班布特罗 (bambuterol hydrochloride) 选择性 2受体激动药 （二）茶碱类（ theophylline） 抑制磷酸二酯酶 CAMP降减减少 细胞内 CAMP、 CGMP提高，激活蛋白激酶 A与 G（ PKA 、 PKG）而舒张支气管平滑肌 阻断腺苷受体 解除支气管痉挛（腺苷使气道 肥大细胞释放组胺和白三烯而气道收缩） 增加内源性儿茶酚胺释放： 治疗浓度使肾上腺 髓质释放儿茶酚胺，但不足以引起支气管舒张 干扰气道平滑肌的钙转运： 可能通过受体操纵 的钙通道，影响细胞外 Ca2+内流和细胞内质网贮 存 Ca2+释放或影响磷脂酰肌醇代谢，舒张支气管 平滑肌 作 用 机 理 （二）茶碱类（ theophylline） 抗炎作用与免疫调节作用： 较低浓度（ 5-10mg/L） 能增加膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳 ，这有利于慢阻 肺的治疗。 促进纤毛运动，加速黏膜纤毛的清除速度 ，有助于 哮喘急性发作时的治疗。 近年发现茶碱 有抗炎作用 ，体外试验表明，治疗浓 度可抑制肥大细胞释放炎症介质。 作 用 机 理 支气管哮喘： 1主要用于慢性哮喘的维持治疗，以防止急性发作 2当急性哮喘在吸入 2受体激动药疗效不显著时，可静脉注 射茶碱，以收到相加作用的疗效 慢性阻塞性肺病 中枢型睡眠呼吸暂停综合征 改善由于脑部疾病或原发性呼吸中枢病变致通气不足 用途 茶碱 扩 管作用不及 2受体激 动药 强 ，起效慢，一般情况不宜采用 增加 纤 毛清除功能 抗炎 扩张 肺 动 脉及降低肺 动 脉高 压 增加膈肌收 缩 力、增 强 呼吸 驱动 改善通气不足 支气管 扩张 明 显 改善气促症状 安全范围窄，不良反应较多见。 胃肠道反应 中枢神经系统症状 可兴奋中枢 。 循环系统症状 有心率加快血压骤降，严重 时可出现心律失常，甚至心跳骤停。 偶见横纹肌溶解所致的 急性肾衰 ，亦能致 死 不良反应 氨茶碱 胆茶碱 茶碱缓释或控释制剂：葆乐辉（优喘平） 舒弗美片。 优点： 血药浓度稳定；作用持续时间长 对慢性反复发作性哮喘与夜间哮喘 有较 好疗效；胃肠道反应减少， 病人易耐受。 茶碱类药物 M1： 阻断可一直副交感神经节的神经传递，气道 松弛，但作用较弱 M受体 M2 ： 激动可抑制胆碱能神经节后纤维释放 Ach 。 哮喘病人 M2胆碱受体功能失调， Ach增加， 从而气道收缩加剧。 M3： 激动时气道平滑肌收缩，口径缩小，促进黏 液分泌与血管扩张等 选择性阻断 M1 、 M3受体可产生支气管扩张作用，阿托品非 选择性阻断 M胆碱受体，副作用多，不能用于哮喘治疗。 （三）吸入性抗胆碱药 （ M胆碱受体阻断药） 对 M1 、 M2、 M3受体无选择性，但对气道平 滑肌有一定选择作用。 单独或与硫酸沙丁胺醇合用治疗哮喘 对 2受体激动药耐受的病人有效，对老年性 哮喘尤为适用，亦用于治疗 受体阻断药引起 的支气管痉挛。 异丙托溴铵 (ipratropium bromide,异丙托品 ) 用途 氧托溴铵（ oxitropium氧托品） 新的抗胆碱类平喘药对 M受体无明显选择 性。气雾吸入后对气道平滑肌有较强的松 弛作用。 泰乌托品（ tiotropium噻托溴铵） 新的长效 M1 、 M3胆碱受体阻断药，平喘 作用较强，疗效较好，不良反应较少。 其它抗胆碱药 三抗过敏平喘药 特点： 平喘作用起效较 慢 ，不宜用于哮喘急性 发作期的治疗，临床主要用于 预防 哮喘的发作。 作用： 抗过敏作用 轻度抗炎作用 机制： 抑制免疫球蛋白 E介导的肥大细胞释放介质， 也抑制巨噬、单核、嗜酸性粒细胞等炎症细胞的活性 （一）肥大细胞膜稳定药 色甘酸二钠 （ disodium cromoglycate,Intal,咽泰） 体内过程 口服吸收仅 1。治疗支气管哮喘主要用其 微粒粉末（直径约 6m ）粉雾吸入给药， 约 10达深部组织并吸收入血， 15分钟达 血药浓度峰值，血浆蛋白结合率约 60 75，血浆半衰期 45 100分钟。以原形 从胆汁和尿排泄。 作用及机理 稳定肥大细胞膜 可能是在肥大细胞的细胞膜外侧的钙通道部位与 Ca2+形成复合物，加速钙通道的关闭，使钙内流受 到抑制，从而阻止肥大细胞脱颗粒 抑制气道感觉神经末梢功能与气道神经源性 炎症，抑制二氧化硫、缓激肽、冷空气、甲 苯二异氰酸盐、运动等引起的支气管痉挛。 既阻断肥大细胞的介导的反应，也抑制巨噬 细胞与嗜酸性粒细胞介导的反应 ，长期应用 可减轻气道高反应性。 用途 预防各种哮喘发作 对外源性哮喘（如变态反应引起的速发和迟发性哮喘反 应）疗效可达 90；可有效的防止运动性哮喘发作；对 内源性（感染性）哮喘效果稍差，约 60的病人有效； 可用于过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎及其他 胃肠道过敏性疾病。 本药起效缓慢，一般给药后数日甚至数周才显效，故预 防用药应在接触哮喘诱发因素前 7 10天给药 不良反应 毒性很低，少数患者因药物粉 末的刺激可引起呛咳、气急，甚 至诱发哮喘，必要时可同服 2受 体激动药预防。 奈多罗米（ nedocromil） 有 稳定肥大细胞膜作用 ，比色甘酸钠强。 还有明显 抗炎作用 ，但比糖皮质激素为弱 能 降低哮喘患者的非特异性气道反应性， 改善症状和肺功能。 吸入给药用于哮喘早期的维持治疗。 （二） H1受体阻断药 酮替芬（ ketotifen，噻哌酮） 作用： 有类似色甘酸钠的作用； 还有强大的 H1受体阻断作用； 并能预防和逆转 2受体的 “向下调节 ”，加强 2受 体激动药 的平喘作用。 用途： 单独应用或与氨茶碱、 2受体激动药合用 防治轻、中度哮喘。 不良反应： 偶见嗜睡、乏力、头晕、口干等 （三）抗白三烯药物 作用： 拮抗半胱氨酸白三烯的作用。与糖皮 质激素合用可获得协同抗炎作用，并减少 糖皮质激素的用量。对有些吸入糖皮质激 素不能控制的哮喘病人有效。 半胱氨酸白三烯 （ cysteinyl leukotrienes,Cys LT1） 是哮喘的发病中的一种重要的炎症介质。肺组 织受抗原攻击时多种炎症细胞（巨噬细胞、嗜 酸性粒细胞、肥大细胞等）能释放 Cys LT1。 Cys LT1可引起支气管黏液分泌，降低支气管纤毛功 能，增加气道微血管通透性，引起气道水肿和 嗜酸性粒细胞在组织浸润，刺激 C神经纤维末 梢释放缓激肽，引起气道炎症反应。其作用比 组织胺强 1000倍。 抗白三烯药物 扎鲁司特钠（ zafirlukast sodium）： 成人、 6岁以上儿童支气管哮喘的长 期治疗和预防 孟鲁司特 (montelukast)： 成人、 12岁以上儿童支气管哮喘的长 期治疗和预防 第二节 镇咳药 咳嗽： 呼吸系统疾病的一个主要症状。是一种 保护性反射，具有促进呼吸道的痰液和异物排 出，保持呼吸道清洁与通畅的作用。 治疗 : 1.对因 2.对症 中枢性 镇 咳 药外周性 镇 咳 药镇 咳 药 (据 作用机制 ) 中枢性镇咳药 镇咳药 分类 外周性镇咳药 可待因 右美沙芬 喷托维林 抑制延髓咳 嗽中枢 盐酸那可汀 抑制感受器和传 入 /传出神经末梢作用机制 药物 （ 一）、依赖性中枢性镇咳药 主要指阿片类生物碱，镇咳作用最强的是吗啡 一、中枢性镇咳药 用途 1 支气管癌或主动脉瘤引起的 剧烈咳嗽 2 急性肺梗死或急性左心衰竭 伴有的剧烈咳嗽。 磷酸可待因 （ codeine phosphate） 作用 ： 对延髓咳嗽中枢有选择性抑制作用，镇咳作用强而 迅速，其镇咳强度为吗啡的 1/10-1/7；呼吸抑制作用、便 秘、耐受性、依赖性等均弱于吗啡。目前在筛选镇咳药时 常以可待因作为标准镇咳药进行对比评价。 体内过程： 口服注射均可吸收，生物利用度为 40%-70%。 用途： 用于各种原因引起的剧烈干咳，对胸膜炎干咳伴有胸 痛者尤为适用。 不良反应： 1 大剂量抑制呼吸 2 小儿用量过大可致惊厥 3 长期用药可产生耐药性和依赖性。 用药注意： 其能抑制支气管腺体分泌和纤毛运动，可使痰液 粘稠度增高，对粘痰且量多的病历易造成气道阻塞及继发 感染，不宜应用。在呼吸不畅及支气管哮喘性咳嗽的病例 中，由于其对支气管平滑肌有轻度收缩作用，故应慎用。 （二）非依赖性中枢性镇咳药 氢溴酸 右美沙芬 镇咳作用与可待因相似或较强，起效快 ，无镇痛作用亦无依赖性，用于各种原因 引起的干咳 枸橼酸喷托维林 （ pentoxyverine citrate,咳必清） 作用： 镇咳作用为可待因的 1/3。 1其对咳嗽中枢有直接抑制作用作用。 2还有轻度阿托品样作用（解除支气管痉挛） 3局部麻醉作用 缓减呼吸道粘膜的炎性刺激而 有利于镇咳。 4可轻度抑制支气管内感受器及传如神经末梢， 使痉挛的支气管平滑肌松弛，减轻气道阻力， 因此兼具末梢性镇咳作用 用途： 用于各种原因引起的干咳 。 不良反应： 有轻度头痛、口干、恶心、腹泻等 3种中枢性镇咳药比较 可待因 右美沙芬 喷托维林 部位 中枢 中枢 中枢，外周 成瘾 有 无 无 强度 吗啡的 1/4 可待因相当 可待因的 1/3 镇痛 有 无 无 应用 胸膜炎伴 胸痛 干咳 干咳 不良 反应 多 少 少 二、 外周性镇咳药 盐酸那可汀：