慢性疼痛的药物治疗ppt课件

慢性疼痛的药物治疗 提 纲 p疼痛的基础理论 p慢性疼痛的药物治疗 非甾体类抗炎药 糖皮质激素 阿 片类药物 抗抑郁药 抗惊厥药物 中枢性抗肌痉挛药及 局部肌肉松弛药物 2 肾上腺素受体激动剂 NMDA受体拮 抗剂 p局部麻醉药 p抗骨质疏松药物 p神经松解（破坏）药物 p保护关节滑膜的药物 p抗风湿药物 p抗偏头痛药 p其它 Here comes your footer 2 疼痛的定义 疼痛基础理论 慢性疼痛药物治疗 局部麻醉药物 抗骨质疏松药物 2001年 IASP定义 : p疼痛是与实际或潜在的组织损伤相关的不愉 快 感觉 和 情绪 性体验，或用组织损伤这类词汇 所描述的主诉症状。 p无交流能力决不能否定一个个体正有痛体验 和需要适当缓解疼痛治疗的可能。 Here comes your footer 3 疼痛的意义 疼痛基础理论 慢性疼痛药物治疗 局部麻醉药物 抗骨质疏松药物 2001年亚太疼痛论坛提出 “ 消除疼痛是患者的基本人权 ” 2002年第十届疼痛大会提出： n 疼痛是继血压、体温、呼吸、脉搏后 第五大生命体 征 n 慢性疼痛是一种疾病 - 疼痛的慢性化过程进展和 形成疼痛记忆 - 长期的疼痛刺激可以反过来 引起中枢神经系 统发生病理性重构 ，导致疼痛的进展 Here comes your footer 4 对患者而言 是机体面临刺激或 疾病的信号 是 影响生活质量 的重要因素之一 对医师而言 是机体对创伤或疾病的 反应机制 是疾病的 症状 急性疼痛常伴有 代谢、内分泌甚至免疫 的改变 慢性疼痛则常伴有 生理、心理和社会功能 改变 疼痛的意义 疼痛基础理论 慢性疼痛药物治疗 局部麻醉药物 抗骨质疏松药物 Here comes your footer 5 疼痛分类（ 1）：疼痛的临床分类 p急性疼痛 p慢性疼痛 Here comes your footer 6 糖尿病神经病变 带状疱疹后神经痛 神经根病 癌痛 腰痛 骨关节炎 类风湿性关节炎 纤维肌痛 IBS 胰腺炎 膀胱痛 非心源性胸痛 腹痛综合征 疼痛 急性或慢性 伤害感受性混合性神经性 内脏 躯体 疼痛的分类 (2) 按疼痛的来源分类 Here comes your footer 7 急性疼痛和慢性疼痛的区别 (1) Here comes your footer 8 急性疼痛和慢性疼痛的区别 (2) 急性疼痛 慢性疼痛 时程 诊治时间短 长期存在，反复发作 性质 是一个生物学症状 是一种疾病，为主要不适， 抑郁 情绪反应 伴焦虑 伴抑郁 药物使用 采用需要的药物 最好采用非麻醉性止痛药及抗抑郁药 药物成瘾 少见 多重成瘾性 诊断 单纯 复杂 治愈 易于达到 难于达到 Here comes your footer 9 疼痛传导路的解剖 Here comes your footer 10 疼痛的感知和消除系统 Here comes your footer 11 疼痛的感知系统 Here comes your footer 12 疼痛发生的机制 疼痛形成的神经传导的基本过程 可分为四个阶段： 1.伤害感受器的痛觉传感（ 转换 ） 2.一级传入纤维、脊髓背角、脊 髓 -丘脑束等上行束的痛觉传递 （ 传导 ） 3.皮层和边缘系统的痛觉整合（ 感知 ） 4.下行控制和神经介质的痛觉调 控（ 调节 ） 丘脑 髓干 背角 传入神经纤维 Here comes your footer 13 创伤 感染 肿瘤手术 潜在致痛因素 Here comes your footer 14 Here comes your footer 15 组织损伤后为什么引起疼痛？ p组织损伤后刺激伤害性感受器。 p刺激组织产生炎性反应。 p外周神经和中枢神经的敏化。 p交感神经性疼痛。 p精神性疼痛。 Here comes your footer 16 急性疼痛的发生机制 传入的疼痛信号可引起 谷氨酸盐 释放至伤害感受器与后角细胞形 成的突触间隙。 谷氨酸盐可以 激活 AMPA受体 ，但 由于 NMDA受体被镁离子阻断，所 以谷氨酸盐对其没有作用 氯苯 氨丁 酸 内啡肽 脑腓肽 阿片 可乐定 2-甲基 -5-羟 色胺 Midozalam Citalopram 伤害感受器 后角细胞 后角细胞 急性痛 谷氨酸盐 感受器末端 NMDA AMPA Here comes your footer 17 Here comes your footer 18 慢性痛可以导致 : NMDA受体激活 (3) 阿片抵抗 (6) 中枢重构 (8,9) 疼痛的皮区分布界限紊乱 (8) 痛觉过敏 (8,9) 基因表达 (8,9) 神经的逆向放电 (7) 慢性疼痛的发生机制 氯苯氨 丁酸 内啡肽 脑腓肽 阿片 可乐定 2-甲基 -5 -羟色胺 Midozalam Citalopram 伤害感受器 后角细胞 慢性痛 P物质 关闭的 K+通道 脒基合成酶 一氧化氮 合成酶 c-fos基因表达 PKC NMDA 后角细胞 2 3 4 5 6 7 8 9 1 谷氨酸盐 AMPA Here comes your footer 19 慢性疼痛的发生机制 慢性疼痛的发生机制涉及 外周神经系统 、 中枢神经系统 和 外周 -中枢神经系统 三大 机制，随着病程的开始和进展可以 涉及不 同发生机制 Here comes your footer 20 产生慢性痛的细胞机制 Here comes your footer 21 （脊神经背根和轴索反射） Here comes your footer 22 “ 卷扬 ” 及 wind-up现象 p“ 卷扬 ” 现象 ：研究发现，机体受剧烈伤害之后， 可反复地由 C类纤维传入引起脊髓处于一种强化状 态，称 “ 卷扬 ” 现象。 p“ 卷扬 ” 现象表现 ：一系列刺激引起的背角神经 进行性、越来越强的反应，并且其感受刺激的范 围也越来越大 。 Here comes your footer 23 pwind-up现象： 足以激活 C纤维的疼痛刺激不仅兴奋脊髓神经 元，同时也使脊髓后角广动力范围（ WDR）神经元的反应也随 刺激而逐渐增强。因此，伤害性刺激的传人不只是简单的刺激 应答反应，还可使脊髓神经元呈现 “发条拧紧 ”效应。 表明背角 神经元发放有明显的时间总和作用。 pwind-up现象的表现： 兴奋性感受野扩大，以致于脊髓神 经元对非伤害性的区域刺激发生反应； 对阈上刺激的反应增 强，持续时间延长； 神经元兴奋阈值下降，致使正常情况下 非伤害性刺激也能激活传递伤害性信息的神经元。 pwind-up现象机制：尚 不清楚。是神经元去极化的总和的结 果。在病理状态下，由于 C纤维高度敏感，持续不断地释放 SP ，以至在膜电位水平， SP可易化 NMDA受体 。 Here comes your footer 24 慢性疼痛的宏观机制 p外周机制（外周敏化） ：炎症介质和细胞因子对 神经纤维末梢的作用和周围神经损伤引起伤害传 入的纤维异常兴奋。 p中枢机制（中枢敏化） ：即上级传入通路与脊髓 背角的传导易化。上述机制非但与慢性疼痛的形 成和维持有关（创伤愈合后迁延性疼），而且还 参与痛觉异常、痛觉倒错、痛觉过敏、自发性疼 痛等现象的形成。 p在这个过程中，神经免疫内分泌网路系统和 交感神经系统的互动都发挥了重要作用 Here comes your footer 25 慢性疼痛的微观（分子）机制 p周围神经损伤造成初级感觉神经细胞从一个细胞 表现型转变为另一种细胞表现型（表达和合成不 同的神经递质和受体等神经信息物质）可能是诱 发慢性痛的直接原因之一。 Here comes your footer 26 局部麻醉药 骨质疏松药慢性疼痛药物治疗疼痛基础理论 镇痛治疗的基本原则和方法 p基本原则 规范化疼痛处理。 p有效消除疼痛。 p最大程度 减少药物的不良反应。 p把疼痛及治疗带来的 心理负担降到最 低。 p全面 提高患者的生活质量。 Here comes your footer 27 局部麻醉药 骨质疏松药慢性疼痛药物治疗疼痛基础理论 非甾体类抗炎药 p环氧化酶 (COX) 是花生四烯酸生成前列腺素过程的第一个催化酶 p人体有两种 COX异构体 : COX-I / COX-II 结构酶 / 诱导酶 存在于多种组织 / 存在于炎症部位 人体正常成分 / 炎症诱导产生 诱导产物 PGE2等 / 诱导产物 PG导致炎症介质 可保护胃粘膜 / 释放 , 诱发疼痛和炎症 Here comes your footer 28 局部麻醉药 骨质疏松药慢性疼痛药物治疗疼痛基础理论 NSAIDS药物的分类 (根据药物对 COX的选择性 ) 类 别 代表药物 非选择性 COX抑制剂 吲哚美辛、双氯芬酸 选择性 COX 抑制剂 低剂量阿司匹林 选择性 COX 抑制剂 美洛昔康、依托度酸 特异性 COX 抑制剂 塞来昔布、罗非昔布 Here comes your footer 29 局部麻醉药 骨质疏松药慢性疼痛药物治疗疼痛基础理论 非阿片类镇痛药物 非甾体类抗炎药 药名 剂量 日限量 阿司匹林 500 1000mg/4 6h 90%以上。 不同时间两种药，但一种无效，另一种可能 有效 Here comes your footer 33 NSAIDs的副作用 pCOX1的副作用： n 血液系统 ：抑制血栓素 A2的生成，从而引起抗血小板聚 集及使聚集的血小板解聚作用，可 导致出血 n 胃肠道 ： - 前列腺素抑制胃粘膜组胺和五肽胃泌素诱导的胃 酸分泌 - 前列腺素受到抑制后，胃酸增高可 导致上消化道 溃疡 - 水杨酸类药物可破坏胃粘膜，使胃粘膜下血管收 缩， 导致烧心、恶心、消化不良、厌食甚至胃出血 n 肾毒性 ： - 前列腺素受到抑制后可 导致肾血管收缩 ，肾血流 下降，肾小球过滤减低， 个别敏感者会造成肾衰 。 - 合并心力衰竭、低血容量或肝硬化者增加肾衰发 生的危险性 n 肝毒性 ： - 长期使用水杨酸类药物可使血药浓度增加，当超 过肝代谢能力时可 导致肝脏中毒性表现 Here comes your footer 34 COX 的副作用 COX-2的副作用： n 心血管 ： - COX 2抑制药在治疗剂量下胃肠道和肾毒 性较轻，但仍可引起水纳潴留和肾功能损害并因 此 降低降压药物的效果 - 导致心肌缺血 n 万络（罗非昔布）召回事件 n 西乐葆（塞来昔布）美国 FDA黑框警告事件 Here comes your footer 35 COX-2 抑制剂的安全性隐患 Here comes your footer 36 类固醇类激素 抗抑郁药阿片类非甾体类 按与受体作用类型分类 Here comes your footer 37 类固醇类激素 抗抑郁药阿片类非甾体类 Here comes your footer 38 类固醇类激素 抗抑郁药阿片类非甾体类 体内阿片受体分类及效应 受 体 效应 激动药物 芬太 尼 吗 啡 度冷 丁 镇痛 新 羟考 酮 1 脊髓上镇痛、镇静 、催乳素分泌 + + + - + 2 呼吸抑制、欣快、 瘙痒、缩瞳、抑制 肠蠕动、恶心、呕 吐、依赖性 + + + - + 脊髓镇痛、镇静、 缩瞳、轻微呼吸抑 制、致幻 + + + + + 脊髓镇痛、平滑肌 效应、缩瞳、调控 受体活性 呼吸加快、心血管 激动、致幻、瞳孔 散大 - - - + 激素释放 Here comes your footer 39 类固醇类激素 抗抑郁药阿片类非甾体类 弱阿片药 药名 剂量 日限量 可待因 50 150mg/12h 360mg 曲马多 50 200mg/12h 400mg 双氢可待因 180mg/12h 360mg 泰勒宁 4-6粒（每粒含羟考酮 mg，对乙酰氨基酚 500mg/350mg） 粒 及通安 3-6粒（每粒含曲马多 37.5mg， 对乙酰氨基酚 325mg） 6粒 Here comes your footer 40 曲马多 (Tramadol) 成分 : 盐酸反胺苯环醇 作用机制 n 双重作用 : - 阿片 受体弱激动剂 - 通过 抑制神经递质 5-羟色胺和去甲肾上腺素的 再吸收 , 增强脊髓下行疼痛抑制通路的作用 Here comes your footer 41 曲马多 (Tramadol) 急性疼痛首剂 100mg, 慢性疼痛首剂 50mg 第一小时内曲马多最大用量不得超过 250mg 每日最大剂量 n 口服 :400mg n 胃肠外给药 :600mg（ 首剂在术中给与，或 合并使用抗 5-HT受体等药物。） Here comes your footer 42 曲马多 (Tramadol) 不良反应 n 恶心 ,呕吐 n 出汗 ,口干 n 眩晕 ,嗜睡 n 少数有心血管系统反应 : 心悸 , 体位性 低血压 n 极个别有惊厥 *此类不良反应都是一过性的 Here comes your footer 43 类固醇类激素 抗抑郁药阿片类非甾体类 强阿片类药物 同等剂量下的疗效相比 药名 强度 作用时间（ h） 吗啡 1 4 吗啡 SR 1 8 12 芬太尼 TTS 70-100 60 72 美沙酮 3.4 6 8 羟考酮 SR 2 8 12 度冷丁 0.1 2 3 Here comes your footer 44 用药原则 类固醇类激素 抗抑郁药阿片类非甾体类 p无创给药：最大舒适度。 p按阶梯给药：最大效价与副作用平衡。 p按时给药：最小峰谷比，使用长效药。 p个体化给药：阿片类药物有耐受性，从 30mg到 1000mg都可能是合适剂量。 Here comes your footer 45 抗抑郁药非甾体类 类固醇类激素阿片类 基本指征 p皮质类固醇由 Hench和 Kendall博士于 1949年发现， 并于次年获得诺贝尔奖 p皮质类骨醇广泛应用于临床多种适应证 p治疗骨科、疼痛科、风湿科疾病， 主要有 2个基本指征 - 抑制炎性级联反应 - 修饰免疫反应 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85 Here comes your footer 46 皮质类固醇抗炎机制 n 抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移 和聚集，防止炎性反应进一步发生 n 抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶 释放以及炎症前细胞因子（尤其是白细胞介素 -1 以及肿瘤坏死因子的释放） n 诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶 A2产生从而花生四烯酸的合成下降；在炎症级 联反应中使对应的白三烯、前列腺素的产生减 少 抗抑郁药非甾体类 类固醇类激素阿片类 Here comes your footer 47 皮质类固醇抗炎机制 p皮质类固醇也抑制环氧化酶 2（ COX-2)的产生 pT细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降 p通过抑制 B 抑制因子 基因的转录活性抑制粘附因 子（ ICAM-li） 以及细胞因子（ IL-1,TNF) 的分泌，从 而抑制核转录因子 NF B 的产生 p干预 Ap-1,NF-AT转录因子的活性 p诱导淋巴细胞的调亡 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85 Here comes your footer 48 在疼痛治疗中的适应症 p软组织或骨关节无菌性炎症 引起的疼痛 p肌肉韧带劳损 p炎症或创伤后遗症状 p复杂性区域疼痛综合征（ CRPS） p癌痛 p风湿病引起的疼痛 p非疼痛性病症 Here comes your footer 49 治疗软组织或骨关节炎、无菌性炎症引起的疼痛 p肌筋膜综合征 p腰 3横突综合征 p臀上皮神经炎 p脊神经后支卡压综合征 p小关节紊乱综合征 p脊神经根炎 p颈 2横突综合征 p枕神经炎 落枕 颈椎病 肩周炎 肱骨外上髁炎 腱鞘炎 骨性膝关节炎 蹠 腱膜炎 蹠 趾滑囊炎等 Here comes your footer 50 复杂性区域疼痛综合征（ CRPS） p复杂性区域疼痛综合征（ Complex Regional Pain Syndrome ） 原称反射交感性营养不良 ( Reflex Sympathetic Dystrophy RSD) pCRPS的治疗非常棘手， GCS的应用为本病的治疗带来一线 曙光。 p其治疗本病的确切作用机制尚不清楚。 p早期应用 GCS， 可以明显地减轻炎症反应，及时减量维持 ，缓慢停药。 p美国麻省总医院把 GCS作为 CRPS的常规治疗用药，并强调 早期应用。 Here comes your footer 51 癌 痛 p骨转移痛 p脊髓压迫症 p神经丛病变 p淋巴性水肿引起的疼痛 p肝肿大引起的疼痛 p部分原发性肿瘤引起的疼痛 Here comes your footer 52 风湿病引起的疼痛 p类风湿性关节炎 p强直性性脊柱炎 p结节性动脉周围炎 p多发性肌炎 p皮肌炎 p风湿性肌痛 Here comes your footer 53 与疼痛相关的非疼痛性病症 p过敏性疾病 p休克 p严重急性感染 p血液病 p急性肾上腺皮质功能减症 Here comes your footer 54 禁 忌 症 p有严重的精神病和癫痫病史者 p活动性溃疡病，近期胃肠手术史 p抗菌药物不能控制的感染， 如水痘、麻疹、霉菌感染等 p肾上腺皮质功能亢进症 p骨质疏松症 p中度以上的糖尿病 p严重的高血压 p妊娠初期与产褥期 p骨折与创伤修复期 p角膜溃疡 Here comes your footer 55 应用基本原则 p短效或中效的试剂（溶于水） 用于疾病急性期； p长效制剂（不溶于水） 主要用于疾病慢性期 骨科基础科学（第二版）骨关节肌肉系统生物学和生物力学 Here comes your footer 56 应用基本原则 p药物剂量尽量低，疾病允许时即停药 p尽量进行物理治疗，避免制动，预防肌病 p防止反跳现象出现 p补钙：最低量 1500mg/天 p补充维生素 D： 最低量 400IU/天 p二磷酸盐治疗，有利于骨质重建（推荐 7.5mg/天，最少 3个月） p对皮质类固醇药物的不良反应进行患者教育 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids- Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85 Here comes your footer 57 可能发生的不良反应 p注射感染（发生率 1/1.4万 -1/5万） p皮肤色素减退 p皮质类固醇结晶导致的滑膜炎（注射 后潮红）（发生率 2%） p皮下组织萎缩 p肌腱断裂（禁忌跟腱注射） p骨坏死（罕见） p红皮病 Here comes your footer 58 常用药物分类 类 别 药 物 等效 剂 量 (mg) 抗炎 强 度 ( 比 值 ) 水 盐 代 谢 ( 比 值 ) 半衰 期（ 分） 作用持 续时间 （小 时 ） 短 效 可的松 25 0.8 0.8 90 812 氢 化可 的松 20 1.0 1.0 90 812 中 效 泼 尼松 5 4 0.6 200 1236 泼 尼松 龙 5 4 0.6 200 1236 甲 泼 尼 松 龙 4 5 0.5 200 1236 曲安奈 德 4 5 0 200 1236 长 效 地塞米 松 0.75 30 0 300 3654 倍他米 松 0.6 35 0 300 3654 Here comes your footer 59 给 药 途 径 p口服 p肌肉注射及静脉注射 p局部敏感点注射 p关节腔内注射 p硬膜外腔注射 p蛛网膜下腔（鞘内）注射 Here comes your footer 60 局 部 阻 滞 p治疗对象：对于可触及硬结、条索、敏 感压痛点的病例。 p方法：敏感点注射消炎镇痛液。 p治疗作用主要包括两个方面： q针及注射液对敏感点的良性刺激作用 q药液对疼痛病因的直接消除作用 Here comes your footer 61 常用注射部位和方法 p韧带损伤 注射到韧带的表面和其下面 p肌肉损伤 注入筋膜之下 p腱鞘炎、腱围炎 注入鞘内腱外 p滑囊炎、关节内 注射于其内 Here comes your footer 62 如何防止皮质类固醇注射 引起的局部皮肤萎缩 p局封注射穿皮进入时防止漏液 p局封后关节制动 n 负重的关节应当在注射后休息大约 24小时 p避免反复的关节内注射 p韧带注射时注意药物注射到韧带周围，避免韧带内注 射 p肌腱炎或腱鞘炎注射时应当将药物注射到肌腱的周围 或鞘内， 不要将药物直接注射到肌腱本身上， 防止肌 肉萎缩 p美国骨关节炎的治疗指南中建议使用荧光镜透视检查 以保证注射部位的准确性 Paul Creamer. Intra-articular corticosteroid treatment in osteoarthritis Curr Opin Orthop 2000,11:66-70. Here comes your footer 63 关节腔内注射 p治疗对象：有关节滑膜炎及积液的患者，可用消炎镇痛液 作关节腔注射。 关节腔内皮质类固醇注射目的是使局部作用最大化 ，全身作用最小化 主要用于骨关节病和类风湿性关节炎的附加治疗 关节内类固醇作用的机制： 抑制血管形成，减少中 性粒细胞移行到关节，减少炎症介质的产生 p方法疗程：根据制剂特点安排疗程，一般制剂每 1 2周一 次，三次为一疗程。 骨科基础科学（第二版）骨关节肌肉系统生物学和生物力学 Here comes your footer 64 关节腔穿刺示意图 Here comes your foote