抗血小板治疗中的实际问题及解决策略霍勇

抗血小板治疗中的实际问题及 解决策略 北京大学第一医院 霍勇 抗血小板治疗中的实际问题 n DES迟发血栓 n 口服抗凝治疗 n 外科手术 n 血小板反应的多样性 n 消化道出血 DES在降低再狭窄率的同时也 带来了新的问题 支架血栓形成 DES n 支架术后血管内皮化延迟 n 支架血栓形成 BMS n 支架术后血管内膜增生反应 n 术后再狭窄 DES支架内血栓发生危险 虽然很低，但逐年增加 SES vs BMS PES vs BMS 1 2 3 DES影响内皮愈合 女性， 71岁，成功 SES植入术后 16个月 死于脑卒中 图 1 SES表面内皮化 80%, 箭头所指为支架远端未被内 皮覆盖 图 2 SES表面内皮细胞呈铺 路石样 图 3 内皮细胞间连接不良 , 箭头所指为血小板聚集 Circulation. 2003;107:1340-1341 DES迟发贴壁不全与动脉瘤 Cypher支架术后 6个月 IVUS随访可见 支架贴壁不全 , 其后 有均质低回声实质 团块 , 提示为血栓 18个月 IVUS随访时 血栓消失 , 可见原位 出现动脉瘤 Degertekin M, et al. Circulation 2003; 108:2747-2750 DES过敏反应的表现和后果 全身表现 : 无其他原因可以解释的皮疹、呼吸困难、瘙痒、关节肿痛 、肌痛、发热等过敏症状，持续至少 2周 局部表现 : 炎症细胞，尤其是嗜酸粒细胞浸润，可致血栓和动脉瘤 Nebeker JR, et al. JACC 2006; 47:175-81 DES过敏病例报告 Cypher植入后 4m死于支架内血栓 术后 30d曾出现过敏症状持续 12周 左图为病理所见： A: 支架内血栓 C, D: 支架金属丝周围肉芽肿反应 ，大量巨噬细胞和巨细胞 E: 高倍视野下可见大量嗜酸性粒 细胞和 T细胞浸润 DES植入后支架血栓的预测因子 支架血栓发生率（ % ） 支架植入后随访 9个月 总体支架血栓发生率 =1.3%（ P=0.09， N=2229 ） 早期停用抗血小板药物 肾功能衰竭 分支病变 糖尿病 左室射血分数 Iakovou I, et al. JAMA, 2005, 293: 2126-2130. 早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子 支架内血栓形成的预测因子 1年时 ST的独立预测因子 （ COX 模型） 急性期 ST的独立预测因子 （ COX 模型） 亚急性 ST的独立预测因子 （ COX 模型） 晚期 ST的独立预测因子 （ COX 模型） 带来的启示 吸烟、胰岛素依赖性糖尿病、置入支架数 量过多、弥漫性和完全闭塞病变等均为支 架内血栓形成的独立预测因子 大剂量氯吡格雷（ 600 mg）则可预防支架 内血栓形成。 DES术后抗血小板治疗的剂量与疗程 需要全面权衡利弊 抗血小板抗血小板 治疗治疗 疗程疗程 ? Duration 剂量剂量 ? Dosage 缺血事件、出血风险、依从性、价格缺血事件、出血风险、依从性、价格 DES患者使用氯吡格雷 12个月， 显著降低死亡和心梗的再发 Eisenstein, JAMA. 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179) DES + 氯吡格雷 12个月 (n=252) 糖尿病病人 PCI术后长期氯吡格雷治疗有益 BMS (n=251) DES (n=498) 长期氯吡格雷 治疗降低死亡 及 MI风险 JACC 2008;51:2220-7 Circulation. 2007;115:813-818 n对因任何原因不能依从 12个月两联抗血小板治疗或预计 12个月内进行外科手术者 ，强烈建议不要植入 DES n加强病人教育及院后管理，停抗血小板药前务必与心血管医生联系 n任何侵入性或外科手术需提前停用两联抗血小板治疗时均应考虑血栓的危害性， 择期外科手术最好在充分抗血小板治疗后进行（ DES 12个月后， BMS 1个月后） DES术后持续两联抗血小板治疗至少 1年 开放 DAPT治疗 未来更长的疗程？ DAPT (Dual Antiplatelet Therapy Trial) 研究设计 双盲安慰剂随机对照 (RCT): 12个月时明确符合入组条件 12个月和 30 个月 DAPT组的患者 联合主要终点：支架血栓和 MACCE； 次要终点：严重出血 33个月的随访包括 3个月 “反弹期 ” BMS组 12个月 vs30个月同期进行 研究参与者自行决定支架类型和噻氯匹 啶药物的选择（氯吡格雷或普扎格雷） DES n=15,245 BMS n=5,400 R DES n=12,196 BMS n=4,320 30 个月双联抗血小板组 观察期 12个月 双联抗血小板 组 观察期 初步阶段：入组 随机化：所有符合入组条件的患者 0 月 6个 月 12个 月 15个 月 30个 月 治疗结束 随访结束 33个 月 有 MACCE*或严重出血的 患者随访至 12 个月，但 是不符 12个月时入组的入 组条件 MACCE*: Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular event 严重心脑血管不良反应 FDA Townhall Meeting, TCT Oct 15, 2008 ISAR-CHOICE-2研究结论 ADP诱导的血小板聚集率 P2Y12活性单位 (VerifyNow) 150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强 Eur Heart J 2007 28(15):1814-9 高维持量氯吡格雷治疗 可用于高危病人，但还需更多临床证据 ACC/AHA/SCAI最新 PCI指南推荐 个体优化的抗血小板治疗疗程与剂量 低危病人 常规治疗 高危病人 强化治疗 增加剂量 延长疗程 病变高危 LM, 多支 , SVG等 临床高危 ACS, 糖尿病等 全身合并症 脑血管病 , PAD等 抗血小板药物 治疗抵抗 操作损伤 大量金属异物 重要供血血管闭塞 心脏及全身 血栓事件发生率 高危病人的识别 -目前还缺乏理想的预测模型 抗血小板治疗中的实际问题 n DES迟发血栓 n 口服抗凝治疗 n 外科手术 n 血小板反应的多样性 n 消化道出血 华法林 +双联 vs 华法林 +单一抗血小板治疗 (%) P=0.47 P=0.02 P=0.50 P=0.49 * 冠脉支架术后病人 DES植入占 16.3% 随访 6个月 无出血事件数据 Nguyen MC, et al. EHJ 2007; 28:171722 GRACE研究研究 华法林与出血事件 Toyoda K et al. Stroke. 2008;39:1740-1745AP=抗血小板治疗抗血小板治疗 P18 mm) 重叠支架重叠支架 多支架植入多支架植入 即刻结果不佳即刻结果不佳 PCI 指征指征 急性冠脉综合征急性冠脉综合征 病人因素病人因素 糖尿病糖尿病 肾功能损害肾功能损害 高龄高龄 LVEF低低 血管内放射治疗血管内放射治疗 Circulation. 2007;116:e378-e382 PCI后非心脏手术围术期血栓预防 JACC 2007;49:2145-52 ACCP8:围术期处理建议 外科手术前需要临时中断阿司匹林或氯吡格雷时， 建议在术前 7-10天 中断 ，优于术前即刻（ 2C） 拟行 CABG的患者 ，推荐持续阿司匹林至术时且术后持续用（ 1C）；推 荐术前至少 5天最好 10天内中断氯吡格雷（ 1C）。 拟行 PCI的患者 ，建议持续阿司匹林至术时且术后持续用；如果术前中 断氯吡格雷，建议在 PCI术后重新给予氯吡格雷 300mg-600mg负荷剂量 （ 2C）。 置入裸金属支架 6周内 患者需要行外科手术，推荐在围手术期持续阿司 匹林和氯吡格雷治疗（ 1C）。 置入药物涂层支架 12月内 患者需要行外 科手术，推荐持续阿司匹林和氯吡格雷治疗（ 1C）。 对接受抗血小板治疗的患者提出明确的围手术期处理建议 抗血小板治疗中的实际问题 n DES迟发血栓 n 口服抗凝治疗 n 外科手术 n 血小板反应的多样性 n 消化道出血 血小板反应多样性在临床上意味着什么？ 血小板集聚功能的改变（ 5M ADP诱导的血小板聚集 ） = -20 -10,0 11,20 31,40 51,60 71,80 91,100 病例数 Adapted from: Serebrauny V et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51 低反应者是否有 发生血栓事件的 危险 ? 高反应者是否有 出血的风险 ? 血小板反应多样性应对策略 增加剂量 用其他药物替代 应注意平衡获益与出血风险 出血风险出血风险抗血小板的临抗血小板的临 床获益床获益 氯吡格雷剂量升高， 低反应患者的比率减少 “抵抗 ” = 28% (300 mg) “抵抗 ”= 8% (600 mg) 24小时时 血小板聚集率 (5mM ADP诱导的血小板聚集 ) Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol 2005;45 1382 (n=194)3633 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 -30 -30,-20 -20,-10 -10,0 0,10 10,20 20,30 30,40 40,50 50,60 60,70 70,80 80,90 90,100 氯氯 吡格雷吡格雷 300 mg 氯氯 吡格雷吡格雷 600 mg 患患 者者 (%) A 抗血小板治疗中的实际问题 n DES迟发血栓 n 口服抗凝治疗 n 外科手术 n 血小板反应的多样性 n 消化道出血 Absorption, mediated by intestinal efflux pump (ABCB1) Hepatic metabolization of prodrug by P450 (CYP3A5, CYP2C19) ADP receptor (P2RY12) GPIIb/IIIa receptor involved in platelet aggregation (ITGB3) 细胞色素 P450 (CYP2C19)： 氯吡格雷 与 PPI的共同代谢途径 。研究显示， PPI可抑 制 CYP2C19活性，从而 改变氯吡格雷药代动力 学 Thromb Haemost 2009; 101:714-719 不同 PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响 * *与对照组相比 P0.05 n=732 n=162 n=64 n=42 PPI降低氯吡格雷的益处？ u 2009年 1月 28日， 加拿大医学会杂志 在线发表了一项大型研究 显示，氯吡格雷联用 PPI增加患者再梗危险（ n=13,636） u 该研究同时发现患者服用 omeprazole（奥美拉唑）， lansoprazole （兰索拉唑），或 rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显 著增加心脏病的复发率。但没有发现 pantoprazole（泮托拉唑）或 H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用 u 2009年 3月 4日， 美国医学会杂志 （ JAMA）发表的另一项大型 研究显示， ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用 PPI会增加因 ACS 再次入院的危险 (n=8205 ) PPI降低氯吡格雷的益处？ u 2008年 10月，美国心脏学会（ AHA）、美国心脏病学 基金会（ ACCF）、美国胃肠病学会（ ACG）联合发 表共识意见，推荐急性心梗后服用阿司匹林的患者同 时服用 PPI，实际上其中许多患者也会同时服用 氯吡格 雷 u 根据上述研究结果， FDA在今年 1月建议，当患者服用 氯吡格雷时，临床医师 应重新评价应用 PPI的必要性 MEDCO研究： PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应 MACE rates by PPI PPI MACE rate (%) Hazard ratio p 奥美拉 唑 25.1 1.39 0.00 01 埃索美拉 唑 24.9 1.57 0.00 01 泮托拉 唑 29.2 1.61 0.00 01 兰 索拉 唑 24.3 1.39 0.00 04 Erick J Stanek， (SCAI) 2009 Scientific Sessions. 血栓事件 vs.消化道损伤，如何权衡？ “ 考虑所获得的全部证据，应限制 PPI用于有明确适应征的冠脉支架 后接受氯吡格雷治疗的患者。 ” Clopidogrel Medco Outcomes study的研究者 Dr Erick J Stanek “ 医生需要花时间与患者沟通合用 PPI的风险， 并且 无论如何不能停 用氯吡格雷 。 ” San Antonio,Texas大学健康科学中心 Dr Steven