炎性肌病的诊断和治疗ppt课件

特发性炎性肌病的诊断和治 疗 炎性肌病的分类 n 多发性肌炎（ polymyositis, PM） n 皮肌炎（ dermatomyositis, DM） n 成人皮肌炎（ adult DM） n 青少年皮肌炎（ juvenile DM） n 无肌病的皮肌炎（ amyopathic DM） 10% n 包涵体肌炎（ inclusion body myositis, IBM） n 癌症相关性肌炎（ myositis associated with cancer） n 叠加综合症（ overlap syndrome） n 又称其他结缔组织病相关性肌炎（ myositis associated with another connective tissue disease）， 指炎性肌病（ 具有 PM的临床和组织学特征）伴发其他结缔组织病， 如硬皮病、混合结缔组织病、 Sjgren综合征、 SLE、风 湿性关节炎等。 病理机制 n PM是一个细胞免疫介导的疾病 n 抗原导向、 MHC-I限制的 CD8 T细胞的细胞毒作用。 n 证据如下：肌内膜内的 T细胞对自体肌管有细胞毒作用 ；自体入侵 T细胞的克隆化扩增及 T细胞受体基因家族 的限制使用；共刺激因子的上调；自体入侵 CD8细胞释 放穿孔素颗粒（ perforin granules）溶解肌纤维；细胞因 子、趋化因子和粘附分子的上调强化了 T细胞从循环到 肌肉的移行。 n DM是一个体液免疫介导的微血管病（ microangiopathy） n 补体激活导致膜溶解攻击复合物形成和沉积在肌内膜 的微血管上，使内皮细胞渗透溶解及毛细血管坏死、 缺血、微梗死、炎性反应、肌束内血流低灌注，最后 是肌束周边的肌纤维萎缩。 n IBM的病理机制不明。 n 其细胞免疫病理和炎性反应与 PM相同， n 存在平行的肌纤维变性过程，表现为空泡变性和病理 性蛋白沉积。 n 在 DM中激活补体以及 PM和 IBM中激活 T细胞的触 发因子尚不得而知。 流行病学特征 n IIM的总体发病率大致是每年 10/1000,000（ 2- 10 /1000,000），患病率是 10-70/1000,000。 n 不同亚型的发病率资料很少，其中 PM最少见 ， IBM最常见。 n 西澳大利亚 IBM的患病率是 9.3/1000,000， 50岁以上 的年龄修正值是 35.3/1000,000。荷兰的患病率是 4.9/1000,000，不过该文作者认为此数字被低估了。 n 发病年龄 n PM的发病年龄通常 18岁，平均发病年龄是 45岁。 n DM的发病年龄呈两头分布，高峰在 10岁（ 5-15）和 40 岁（ 45-65）。 n IBM的发病年龄 50岁。 n 性别比例 n PM和 DM中女性较男性常见 3:1， n IBM更常见于男性 2-3:1。 临床症状（ PM和 DM） n 急性或亚急性起病， DMPM n 逐步进展的对称性近端肌无力 是 PM和 DM最主 要的临床特征 n 上肢肌无力表现为不能完成需要抬起手臂才能完成 的动作，如洗头发、刮胡子、够到高于头顶的碗橱 。 n 下肢近端肌无力表现为爬楼梯困难、从坐位或蹲位 站起困难。病人需要找个有扶手的椅子或者抓着水 槽或毛巾架才能让自己从抽水马桶上起来。 n 颈肌无力导致从枕头上抬头困难甚至在站立时抬头 困难。 n 咽部肌肉受累出现声音嘶哑、构音障碍、吞咽困难、 在吞咽后鼻腔反流（ nasal regurgitation）。 n 无症状的面肌无力，但不累及眼外肌。 n 其他的临床特征： n 近端肌痛 n 全身的症状，如发热、疲劳和体重减轻 n 在首诊时症状往往能追述到 3-6个月之前。 n DM的皮肤特征 n 上眼睑的淡紫色斑伴眶周水肿 n 出现在脸颊、鼻唇沟（ nasolabial folds）、下巴和前 额上的瘙痒的红斑样皮疹 n “披肩征（ shawl sign） ”，呈 V型分布在胸部和肩部 的红斑 n Gottron丘疹（ Gottron papules）： 顶部扁平的高于 皮面非瘙痒性的丘疹，通常呈淡粉红色到紫罗兰色 ，有时伴有轻度的脱屑，其中心可发生萎缩并伴有 色素减退和毛细管扩张，位于掌指关节、近端指间 和远端指间关节的背侧。 n 真皮层的钙质沉着（ calcinosis cutis）：真皮层的钙质 沉着出现在超过 40%的儿童 DM，但在成年人较少见。 表现形式是肘、前臂、指关节、腋下、臀部的结节或 斑块。真皮层的钙质沉着以及软组织和肌肉的营养不 良性钙化，可以导致疼痛、皮肤溃疡、继发性感染和 关节挛缩。 n 皮肤改变可以先于肌炎出现（无肌病的 DM）或者 与肌炎同时出现。 临床症状（ IBM） n 起病更为隐匿，肌无力发展更为缓慢，症状 往往可以追述到诊断前数年（平均 6年）。 n 突出的特点是 近端和远端的肌群均可受累 以 及 不对称性 。 n 最早受累的肌群是股四头肌、髂腰肌、胫前肌、指 深屈肌和腕屈肌，随后是上下肢近端肌群累及。 n 指伸屈肌的累及造成的典型特征是当要求受试者抓 紧检查者的手指时，受试者不能维持末端指指关节 的屈曲。随后是指浅屈肌和指伸肌的累及，造成手 指 “天鹅颈 ”样的畸形和大拇指的过度伸展。 n 肌肉萎缩可以很明显。 n 吞咽困难常见，累及 80%的患者， 40-50%出现临床症 状。 n 要注意的是， IBM的临床表型多变，可以从一开始就是 上下肢近端肌群的累及，或者仅上肢或下肢累及。 n 20%的患者伴有糖尿病， 18%伴有周围神经病。 IIM的并发症 n 肺部并发症 n 约有 10-32%的 PM和 DM患者发生间质性肺病（ interstitial lung disease, ILD），通常在病程中逐步进展 ，偶尔可以无症状。 n 关节炎、 anti-Jo-1抗体是并发 ILD的预测因素。 n 膈肌和肋间肌无力导致呼吸困难、通气不足和肺不张 ；咽肌无力增加误吸的风险。 CT上毛玻璃样的不透明改变 ILD的影像学改变 n 心脏并发症 n 在 PM和 DM中心肌累及被报道的很多，尸检显示存在 活动性心肌炎、心包炎、收缩带坏死和心肌纤维化， 但出现临床症状少见。 n 充血性心衰：发生率 50岁的老年 DM患者的危险度最高。 n IBM中恶性疾病的危险度无增加。 n 恶性肿瘤的类型与年龄和性别相关，女性以卵巢癌 和乳癌最常见，男性以肺癌和胃肠道癌最常见。在 亚洲人群中，鼻咽癌与 DM有关联。 此外， PM和 DM患者得非霍杰金淋巴瘤的几率高于预期。 n 病例报道和荟萃分析提示恶性肿瘤发生于 IIM诊断 前至诊断后的 5年之间，危险性在诊断后 5年里随时 间流逝而降低。 n 相关的结缔组织病 n 常见的有硬皮病和混合结缔组织病， Sjgren综合征、 SLE、风湿性关节炎罕见。 n 见于 20%（ 11-40%）的肌炎患者。 n 硬皮病 -肌炎叠加综合征（ scleroderma-myositis overlap ）： PM或 DM伴有肢端硬化病（ acrosclerosis）、雷诺 现象和关节病。患者有很高比例的 PM-Scl抗核抗体阳 性。 n 硬皮病出现近端肢体和颈肌无力等症状性肌病表现高 达 17%。 实验室检查 血清肌酶 n 肌酸激酶（ CK） n PM和 DM 病程早期可以仅轻度升高，但在病程 中可以戏剧性地升高至 1,000-10,000 mg/dL（ 50倍，罕 见高于此水平）；偶尔可以正常。 n IBM 多无显著的升高，通常仅为 600-800 mg/dL （ 5倍左右）； 20-30%的病人正常。 n 不特异，只是提示肌肉有损害 n 注意点 n CK水平升高与肌无力程度之间不存在密切的相 关性 。 n CK水平能够在任何病人中出现波动，这种波动 不总是提示疾病恶化；有时甚至在没有干预措施 和其他影响因素的情况下会波动得很明显。 n CK显著的升高多数伴随着疾病的恶化，除非患 者存在严重的肌肉萎缩； n CK值随着有效治疗的开始会迅速地降低，定期 监测可用于病程随访中监测疾病的活动性； n CK会在疾病处于临床静止期时出现慢性的轻度 升高。 n 其他血清肌酶 n CK-MB升高：骨骼肌再生和心肌累及； n 醛缩酶（ aldolase）、乳酸脱氢酶（ lactate dehydrogenase, LDH ）、天冬氨酸氨基转移酶（ aspartate aminotransferase, AST）和丙胺酸氨基转移酶 （ alanine aminotransferase, ALT）对活动性肌炎的敏感 性和特异性均差一些。 实验室检查 炎性指标 n 血沉在急性期可以有一定程度的升高。 实验室检查 血清自身抗体 n 自身抗体可以出现在 PM和 DM，一般不见于 IBM，有助于鉴别 IIM亚型。 n 肌炎特异性自身抗体（ myositis specific autoantibody, ASA） n 抗 -氨酰基转运 RNA合成酶（ anti-aminoacyl-tRNA synthatase, anti-ARS）抗体 n anti-Jo-1，识别组氨酸转移 RNA合成酶（ histidyl transfer RNA synthetase），见于 11-20%的患者。 n anti-PL-7（ 2%）、 anti-PL-12（ 1%）、 anti-OJ（ 1-3%）、 anti-EJ（ 1%）、 anti-KS（ 18岁 任何年龄，但有 2个高 峰： 5-15和 45-65 岁 50岁 女 :男 2-3:1 3:1 1:2-3 累及肌群 对称的近端肌群 对称的近端肌群 不对称的远端和近 端肌群 肌萎缩 + (+) + 肌痛 (+) + (+) 血清 CK 可升高 50倍 正常至升高 50倍 正常至升高 10倍 EMG 肌病性 肌病性 肌病性 + 高波幅的 复杂动作电位 IIM的诊断性特征 PM DM IBM 肌肉活检 肌束膜和肌内膜的 炎性细胞浸润，入 侵 MHC-I + 的肌纤 维 肌束周边的肌纤维 萎缩 炎性细胞入侵 (血管周围和肌束周 边 ) 肌内膜明显的炎性细 胞浸润，萎缩肌纤维 ，有边缘的空泡，嗜 酸性包涵体 肌肉免疫 组化 自体入侵 CD8+T细 胞，巨噬细胞 B细胞， CD4+ T细 胞、巨噬细胞 自体入侵 CD8+ T细胞 ， -淀粉样蛋白， 朊 蛋白 , 其他 电镜 血管内皮细胞内有 管泡样包涵体 螺旋状细丝 /管丝，小 纤维 鉴别诊断 n 炎性肌病的鉴别诊断范围很广，包括任何一种存 在肌痛和 /或肌无力和 /或血清 CK升高的疾病。 容易与 PM混淆的疾病 n 肌营养不良，特别是： n LGMD，特别是 2B（ dysferlinopathy） n Dystrophinopathy（ BMD、 dystrophinopathy无家族史的 女性携带者） n 在 19%DMD家族和 14%的 BMD家族中，女性携带者 出现肌无力。 n 面肩肱型 MD n 代谢性肌病，特别是： n 肌磷酸化酶缺失（ Myophophorylase deficiency, McArdle disease） n 磷酸果糖激酶缺失（ Phosphofructokinase deficiency） n 酸性麦芽糖酶缺失（ Acid maltase deficiency） n 线粒体肌病（ Mitochondrial myopathy） n 棕榈酰肉碱转移酶 II缺失（ Carnitine palmitoyl transferase II deficiency） n 内分泌性肌病（ Endocrine myopathies） 内分泌性肌病的特征 内分泌疾病 肌无力分布 CK 注意点 甲减 近端 / 肌肉水肿， II型肌纤维萎 缩，偶然有炎症（ 12.5%） 甲亢 近端远端 球部 N/ 肌无力 肌萎缩，经常肌痛 ，肌活检正常 Cushing综合症 近端 N EMG无纤颤电位 甲旁减 近端 N/轻微 肌病非常罕见，通常是手 足搐搦， EMG和活检正常 甲旁亢 近端 N 腱反射增高 骨软化症 N II型肌纤维萎缩 肢端肥大症 近端 N/ 在病程晚期，临床症状明 显时可有肌无力 n 运动神经元病 n SMA（晚发型） n 药物引起的肌病（ drug-induced myopathy） n 他汀类降脂药 (statins) 3-4% n D-青霉胺、奎尼丁、普鲁卡因胺、 干扰素、白介 素 -2等。 n 中毒性肌病（ toxic myopathy） n 风湿性肌痛（ polymyalgia rheumatica） 近 端肌群的疼痛和僵硬，没有真正的肌无力且 CK正常。 n 纤维肌痛（ fibromyalgia） n 嗜酸细胞性肌炎（ eosinophilic myositis） n 罕见。在某些病例，肌炎是系统性嗜酸细胞增多综 合症（ systemic hypereosinophilic syndrome）的一部 分，此外还有贫血、皮肤改变、心肺累及和外周及 中枢神经系统累及。嗜酸细胞性肌炎的罕见形式还 包括嗜酸细胞性筋膜炎（ Shulmans syndrome）， 嗜酸细胞性肌周围炎（肌肉周围结缔组织的炎症） 和嗜酸细胞性肌痛综合症，后者表现为广泛的肌痛 和僵硬，伴有皮肤增厚和硬化。 n 感染性肌病 n 病毒性肌炎 腺病毒或流感病毒感染。 n 人类免疫缺陷病毒（ HIV）和抗逆转录病毒药物（ zidovudine）可以引起肌炎伴炎性细胞浸润。后者可以 见到破碎红细胞，提示线粒体异常，前者见不到。 n 寄生虫感染 旋毛虫（ trichinosis）和弓形虫（ toxoplasmosis） n 获得性坏死性肌病（ acquired necrotizing myopathy） n 表现为亚急性严重近端肌无力， CK升高显著，肌肉 组织学特征是众多的被巨噬细胞侵入的坏死肌纤维 。在一些病例中发现 MAC沉积在毛细血管，血管壁 增厚，产生一种烟筒管样（ pipestem）表现。 n 这种肌病已经被与癌症、肌肉毒性或免疫毒性因素 、病毒感染联系起来，但也可能是潜在的 MD（ dystrophinopathy, sarcoglycanopathy或 dysferlinopathy ）的首发表现。 n 这是一个需要进一步研究的多因素和难以治疗的疾 病。其中一些病人对免疫抑制剂有适度的反应，提 示可能存在一个免疫介导的过程。 n 巨噬细胞性炎性肌病（ inflammatory myopathy with abundant macrophages, IMAM） n 肌肉病理特征是 T细胞触发的巨噬细胞极度活跃 。 n 存在于具有以下特征的 DM样疾病的患者， 1.皮损， 要么是 DM特异的，要么是 DM与 SLE重叠性的； 2. 中度的肌肉无力； 3.肌痛； 4.相对缺乏特异性抗体 ； 5.骨髓、脾脏或淋巴结的噬红细胞作用，表现为 发热、脾脏肿大、凝血病和全血细胞减少症； 6.入 侵肌外膜、肌束膜和肌内膜（罕见）的 CD68巨噬 细胞，这种巨噬细胞具有大的 PAS的胞浆。 容易与 IBM混淆的疾病 n 最常见的情况是 IBM被误诊为 PM， n 远端性肌病（ distal myopathy） 没有炎症 的空泡性肌病 n 遗传性 IBM AR AD GNE基因突变 n Nonaka肌病，也称成年早期发病的远端型肌病伴有 边缘的空泡 AR， GNE基因突变 n Welander远端肌病 AD n Miyoshi肌病 AR dysferlinopathy n 胫骨肌营养不良（ tibial muscular dystrophy） AD n X-连锁 Emery-Dreifuss肌营养不良 治疗 n DM和 PM对免疫抑制和免疫调节治疗有反应，而 IBM对所有治疗抵抗。 一线用药（皮质类固醇激素） n 方案 1 n 成年人强的松 1 mg/kg/d，早晨单次口服直至 CK正 常，这一过程通常需要 2-3月。 n CK正常后开始缓慢减量，速度是每周 5mg。在 4-6 月后，剂量减至 5-10mg/d或 10-20mg/qod。 n 如果激素使用 4-6月症状无改善或者在激素疗程中症 状加重，可以加用其他的免疫抑制剂（二线用药） 。 n 方案 2 n 开始治疗时使用较大剂量 1-1.5mg/kg/d，最多 100mg/d。 n 2-4周后直接转换成隔日用药， 100mg/qod直至肌力 恢复正常或者达到平台期。这一过程通常需要 4-6个 月。 n 如果病人症状严重，每日用药转换为膈日用药需要 2-3月的缓慢减量时间，速度为每周隔日剂量减少 10mg。 n 此后，每 2-3周隔日剂量减少 5mg直至 20mg/qod，随 后每 2-3周隔日剂量减少 2.5mg。 n 约 5-10%的病人必须每日用药，不能使用隔日用药 的方法。比如糖尿病患者通常需要每日用药，因为 隔日用药会造成血糖波动很大。糖尿病患者通常在 开始 2周的强的松 1-1.5 mg/kg/d后，剂量减为 0.5- 0.75mg/kg/d。 n 如果 4-6个月的强的松不能使患者产生客观肌力改善 或者在减量过程中出现症状恶化， 加用一个二线药 物，同时强的松剂量加倍（不超过 100mg/day）， 并且每日给药至少 2周，然后重新转为隔日给药。 一旦患者重新获得肌力，重新开始更为缓慢的减量 过程。大多数成年患者必须维持使用强的松或其他 的免疫抑制剂。 n 方案 3 n 对于症状非常严重或者有严重的其他器官累及的急性 患者，可以考虑大剂量甲基强的松龙（ 0.5-1.0g/d） i.v.3-5天。然后开始口服强的松疗程。多数病人在用 药后 3-6个月内临床症状改善。 n 激素疗效 n 58-100%的 DM至少有部分反应， 30-66% 单用激素 可以恢复正常肌力。 n 超过 80%的 PM病人改善， 10-33%恢复正常肌力。 n 通常情况下，肌力在开始强的松治疗的 3-6个月内改 善。 n 如果在激素用药期间症状恶化，需要鉴别是肌 炎复发还是激素性肌病 n 提示激素性肌病的特征包括正常 CK和 EMG缺乏异 常的自发电活动。 n 肌炎复发时有 MRI的钆增强，有时需要再次活检来 确认。 二线用药 n 使用指征 n 对激素反应差的患者。 n 激素减量期复发的患者 n 肌炎症状严重或者存在威胁生命的系统性疾病（间 质性肺病或心肌炎）的患者在开始治疗时可以将二 线用药与激素合并使用。 n 骨密度测定发现有骨质丢失的绝经期妇女和超过 50 岁的男性，在开始治疗时可以将二线用药与激素合 并使用，因为二线用药有潜在的减少激素剂量的作 用。 n 硫唑嘌呤 n 成年病人的起始剂量是 50mg/d，每隔 1-2周逐步增加 剂量达到总量 2-3mg/kg/d（ 3-5mg/kg/d）。 n 至少需要 2-3月才能起效，所以通常一开始就与激素 同时使用。 n 严重副作用的发生率相对低，按发生率的顺序依次 是：可逆性骨髓抑制伴白细胞减少、胃肠道反应、 感染和暂时性肝酶升高。 n 避免使用别嘌呤醇，因为会增加血药浓度而增加骨 髓抑制和肝毒性。 n 需要严密检测副作用，最初 2个月至少每周进行一 次全血细胞分析和肝功能，然后每月一次。 n 氨甲喋呤 n 起始剂量是 7.5mg/周， 2.5mg q12h 口服。根据耐受 性和需要， 3周后剂量可以增加，以每 1-4周 2.5mg的 速度加到总量 10-25mg/周。起效较硫唑嘌呤快一些 。 n 如果总量 20-25mg/周口服一月后症状无改善，改变 给药方法。每周一次胃肠道外给药，肌注或静脉输 注，并且以每 1-4周 5 mg的速度增加剂量到 60mg/周 。 n 对于有严重肌无力或者有心肌炎的患者，开始时可 以就以较高剂量胃肠道外给药（如 20-25mg/周 i.m. ）。 n 可以引起间质性肺炎，所以应该避免用于已经有相 关间质性肺病和 anti-Jo-1阳性的肌炎患者，因为后 者容易出现间质性肺病 。 n 监测指标：开始氨甲喋呤治疗前的基线和治疗其间 每年定期的肺功能测定（弥散性能力）、每隔 1-2周 监测全血细胞计数和肝功能检测直至氨甲喋呤的剂 量稳定下来后每月一次。 n 主要副作用是秃发、口腔炎、肺纤维化、致畸性、 致瘤性、感染、骨髓抑制、肾和肝毒性。使用叶酸 可以减少副作用。 n 静脉内大剂量免疫球蛋白（ IVIg） n IVIg在二线用药中并不优先于氨甲喋呤和硫唑嘌呤， 但起效较快。 n 疗效： IVIg在 DM中疗效肯定（双盲随机对照研究） ，对 PM有效（无对照研究）。 n 使用方案 n 剂量是 2 g/kg，考虑到大剂量蛋白负荷所造成的血 液粘滞，推荐首次给药时上述剂量分开在 5天给药 。 n 根据临床症状，每 4-8周重复给药一次至少 3个月或 者每月 1 g/kg 。 n 副作用 n 约 15%的发生率，包括发热、头痛、恶心和肌痛。 n 罕见情况下是过敏反应（多数是在 IgA缺乏的病人 ）、溶血性贫血、急性肾脏及肝脏功能损害和无菌 性脑膜炎。 n 有心 /脑梗死或偏头痛病史的患者缺血事件的危险性 增高已有报道。 n 治疗其间应该监测 血清电介质、肾和肝功能和直接 Coombs试验。 n 多数 IVIG制剂中添加不同类型的糖，所以对于有糖 尿病或果糖不耐受的病人需要选择适当的制剂。 三线用药 n