皮肤毒性的发生机制和处理策略

EGFRIs皮肤毒性的发生机制 和处理策略 解放军第八一医院全军肿瘤中心 钱 军 已上市的具有抑制 EGFR途径信号 传导作用的药物 v小分子酪氨酸激酶抑制剂（ TKI） 吉非替尼（ Gefitinib， Iressa， 易瑞沙） 厄洛替尼（ Erlotinib， Tarceva， 特罗凯） v大分子单克隆抗体 西妥昔单抗（ Cetuximab， Erbitux， 爱必妥） 尼妥珠单抗（ Nimotuzumab， 泰欣生） 帕尼单抗（ Panitumumab， Vectibix） v兼具有抑制 EGFR信号传导通路的多靶点药物 索拉非尼（ Sorafenib， Nexavar， 多吉美） 范德他尼（ Vandetanib， Zactima） 拉帕替尼（ Lapatinib， Tykerb） vmTOR抑制剂： 替西罗莫司（ Temsirolimus， Torisel） 皮肤毒性对临床治疗的影响 由于 EGFR在体内的分布特点，该类药物 对表皮组织及其附属物，包括皮肤、毛 发和指甲具有特殊的毒副反应 发病率高 ,长时间存在 ,难以完全避免 干扰日常生活 ,导致生活质量下降 严重者可影响疗效和最佳剂量的实施 值得重视、研究和规范处理 皮肤毒性的表现形式 皮疹 痤疮样疹 瘙痒 皮肤干燥 指甲或甲周改变（甲沟炎 ） 皮肤红斑 手足皮肤反应 毛细血管扩张 毛发改变（如斑秃、脱发 、 睫毛过粗、毛发过多等） 色素沉着 皮肤或毛发颜色改变 皮肤毒性的表现形式 皮肤毒性的表现形式 皮肤毒性的表现形式 皮肤毒性的发生时间 1 2 3 4 5 6 7 8 9 炎症后反应痤疮样皮疹 甲沟炎 皮肤干燥 搔痒症 皮肤裂纹 NCI-CTCAE V3.0有关皮肤毒性的 评定和分级标准 1 不良事件 名称 1 2 3 4 5 皮肤干燥 无症状 有症状，但不干 扰 日常生活 有症状且干 扰 日常生活 脱发（头 发或体毛 ） 变 稀或斑 秃 全 秃 色素沉着 轻 微或局灶性 明 显 或广泛性 指甲改变 变 色，脊 皱，反甲，凹 甲，孔 浊样 改 变 部分或整 个指甲的 缺失或伴 甲床疼痛 干 扰 日常生 活 光敏性 无痛性 红 斑 痛性 红 斑 红 斑伴脱皮 威 胁 生命或功能障碍 死亡 NCI-CTCAE V3.0有关皮肤毒性的 评定和分级标准 2 不良事件名称 1 2 3 4 5 瘙痒 轻 微或局灶性 强 烈或广泛 强 烈或广泛且干 扰 日常生活 毛细血管扩张 少 中等量 多且融合 皮疹 /脱屑 无症状的斑点 、丘疹 或 红 斑 伴有瘙痒或 有症状的斑 点、丘疹或 红 斑；局 灶脱屑，面 积 体 表面 积 的 50% 广泛性 表皮剥 脱，形 成 溃疡 ，大疱 性皮炎 死亡 NCI-CTCAE V3.0有关皮肤毒性的 评定和分级标准 3 不良事件名 称 1 2 3 4 5 皮疹 /痤疮样 处 理后消失 处 理后仍存在 伴有疼痛、毁 容、 溃疡 或脱皮 死亡 皮疹 /手足皮 肤反应 轻 微的皮 肤改 变 （ 如 红 斑） 或皮炎， 不伴疼痛 皮肤改 变 （ 如脱皮、水 疱、出血或 水 肿 ）或伴 疼痛，不干 扰 功能 溃疡 性皮炎 ，皮肤改 变 伴疼痛，干 扰 功能 其它未分类 轻 度 中度 严 重 威 胁 生命或功能 障碍 死亡 痤疮样（ acneiform） 皮疹 是 EGFRI的皮肤毒性中最突出的 也是皮肤毒性中最不能耐受的一类毒性 临床表现与寻常痤疮相类似 -小脓疮 -斑丘疹样小疱疹 多分布于脂溢性区域，如躯干的上半部，面 部，颈部和头皮 痤疮样皮疹分级专用标准 轻度： 普通局限性脓疱性丘疹，对日常生活无影 响，无二重感染 中度 ： 泛发性全身脓疱性丘疹，伴轻度瘙痒和触 痛，对日常生活有轻度影响，无二重感染 重度： 泛发性全身脓疱性丘疹，伴重度瘙痒和触 痛，对日常生活有明显影响，伴有二重感染或有 潜在的二重感染可能 Lynch TJ, et al. Oncologist, 2007, 12(5): 610 痤疮样皮疹的鉴别诊断 寻常痤疮 是一种发生于皮脂腺的慢性炎症性疾病 内分泌异常、皮脂腺功能亢进、毛囊内微生物及炎症反应是其主 要的发病机制 是一种青春期疾病 早期典型表现为粉刺 口服糖皮质激素后所致的皮疹 多发于躯干 表现为形态一致丘疹 痤疮样皮疹 不存在粉刺样改变 病理表现为毛囊周围炎和化脓性毛囊炎 以滤泡内白细胞聚集为特征，以感染性滤泡炎为标志 痤疮样皮疹的发展进程 第 0-1周 红 斑和水疱，并可伴有感 觉 障碍 第 1-3周 出疹 第 3-5周 结 痂 第 5-8周 红 斑性毛 细 管炎 第 4-6周 旧的皮疹部分消 退，有新的皮疹 又复出 现 vEGFRI治疗后的 1 3 周内出现，出疹后 1 2 周内达到高峰 v初起时间与具体药物 和剂量有关 v初期表现为丘疹、红 斑样疱疹，发展成脓疹 v皮疹消退后还可遗留 有红斑和皮肤干燥，一 般不留瘢痕 Back : Day 192 Day 304 L.B. Saltz et al ASCO 2002 痤疮样皮疹 皮肤毒性的发生规律 (1) 皮肤毒性存在一定的阈值，即至一定的剂量 水平才会出现 呈剂量相关性，即随着剂量的增高而发生程 度加重 停止使用 EGFRI后皮肤毒性会消失 部分皮肤毒性如皮疹的严重程度常随着治疗 呈现周期性的变化 皮肤毒性多表现为轻、中度，重度少见 皮肤毒性的发生规律 (2) 单克隆抗体的皮肤毒性发生程度高于小 分子 TKI 人源化程度高的发生轻且少 联合化疗并不明显增加 EGFRI皮肤毒性 的发生率和程度 暴露于光照、温热和潮湿时皮疹会加重 放疗对皮肤毒性存在一定的影响 放疗对皮肤毒性的影响 Mitra： - 在先前受过放疗的区域皮肤皮疹发生轻而且少， - 推测是由于受照区域的皮肤缺失了表达 EGFR的细胞或 皮肤的微脉管系统发生了变化 Gerber： - 放疗区域皮疹减少的现象只是暂时性的 - 皮疹的减少归因于放疗后导致局部皮肤基底层细胞的 破坏，表皮朗格罕细胞、皮脂腺、毛囊的减少和损伤 ， -转化生长因子的纤维化功能障碍 - 随着免疫系统的修复，再使用 EGFRI会增加相关皮肤 毒性的发生 Mitra SS. J Clin Oncol, 2008, 24(18):e28 Gerber PA. J Clin Oncol, 2007, 25(29):4697 EGFRI皮肤毒性的病理生理学机制 在表皮层， EGF的作用： - 刺激表皮细胞生长 - 抑制分化 - 抵抗由紫外线引起的皮肤损伤 - 抑制炎症 - 加速创伤愈合 EGFRI作用于增殖的未分化角质细胞，抑制终末 分化标记如 KRT1（ keratin1）、 KRT10的表达 EGFRI导致痤疮样皮疹的病理机制一般认为主要 是影响了皮肤滤泡和间质细胞 EGF信号通路 Lacouture ME. .Nat Rev Cancer, 2006, 6(10): 803 EGFRI皮肤毒性的解剖学基础 EGFR在表皮角化细胞、毛囊 滤泡、上皮脂肪层、外分泌腺 体、树突状抗原呈递细胞中均 有表达 特别在增殖的未分化角质细胞 中表达尤为丰富 表皮的基底层、基底部上层和 毛囊的外根鞘部是未分化角质 细胞较为集中的区域，这些部 位是 EGFRI作用的潜在靶点， 也是皮疹发生的解剖基础 。 EGFRI皮肤毒性的生化机制 EGFRI通过增加在基底层的细胞周期依赖性激酶 抑制剂 P27、 角蛋白 -1、 信号转换和转录激活因 子 -3的表达，引起基底角质细胞生长停滞和过早 成熟分化，同时伴有中性粒细胞的释放 中性粒细胞释放的某些酶导致角质细胞凋亡，凋 亡的细胞积聚在真皮下导致皮肤进一步的损伤， 最终形成触痛、丘疹脓疱和甲沟炎 凋亡的细胞为细菌的过度繁殖提供了条件，从而 加重了炎性反应。 Lacouture ME. Br J Dermatol, 2006, 155(4): 852 HER在皮肤表达的差异 OPUS 研究 : 疗效与皮疹的相关性 (n=168) Herbst, et al. J Clin Oncol 2005;23:55785587 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 时间 (月 ) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 比例 0级 1级 2/3级 发生事件的例数 中位生存期 95% CI 2.2 个月 1.94.3 27 (96%) 0级 24 (100%) 5.4 个月 2.76.7 1级 25 (93%) 7.1 个月 4.111.1 2/3级 总生存期与皮疹的严重程度相关 PFS与皮肤反应相关性 1或 0度皮肤反应 , n=244 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 Progression-free survival time (months) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 PFS estimate 2度皮肤反应 , n=243 3度皮肤反应 , n=112 11.3 mo5.4 mo 9.4 mo CRYSTAL trial: BOND 研究 亚组分析 皮肤反应与疗效的相关性 皮肤反 应 的等 级 有效率 (%) mTTP (months) MST(months) 0 6.3 1.4 3.0 1 8.6 1.5 6.5 2 27.3 4.2 10.3 3 55.2 8.2 13.7 Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004 疗效 增加 试验 : 9923 0141 BOND 0144 9813 9816 Saltz Saltz Cunningham Van Cutsem Abbruzzese Kies (2001)1 (2004)2 (2004)3 (2004)4 (2001)5 (2002)6 皮疹的发生和程度预示生存期延长 1. Saltz et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;19: Abstract #7. 2. Saltz et al. J Clin Oncol 2004;22:1201-1208. 3. Cunningham DVan Cutsem E. N Engl J Med 2004;351:337-345. 4. Van Cutsem et al. EORTC/NCI Geneva 2004. 5. Abbruzzese et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; Abstract #518; 5. Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;20: Abstract #925. 生存期 (月 ) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CRC CRC CRC CRC Pancreatic SCCHN 无反应 2度 1度 3度 Survival by Skin Reaction: Panitumumab Monotherapy Worst Skin Reaction Median OS Grade 1 5.9 months Grade 2 or higher 7.9 months Humblet Y Proc ASCO 2007 HR = 0.68; p=0.03 厄洛替尼：皮疹与 MST的相关性 厄洛替尼 II期临床研究荟萃：在无皮疹发生的 患者中未见有客观有效病例 皮疹程度 MST 无皮疹 44天 1度 191天 2/3度 266天 厄洛替尼：皮疹与 MST 厄洛替尼：皮疹与 MST、 PFS BR.21 MST(月 ) TRUST PFS(周 ) TRIBUTE MST(月 ) 0度 3.3 18 8.4 1度 7.1 10.8 2/3度 11.1 36 13.2 吉非替尼：皮肤反应与 OS Cohen et al. Kaplan-Meier curve of survival by grade of rash in a phase II trial of gefitinib in patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). J Clin Oncol, 2003, 21:1980-1987 吉非替尼：皮肤反应与 OS KaplanMeier plot of overall survival for patients with and without skin rash (any grade). Patients with skin rash had a median survival of 10.8 months compared to 4 months for patients without a rash (log rank P 0.0001). 索拉非尼：皮肤反应与剂量 handfoot skin reaction rash 索拉非尼：皮肤反应与 TTP 皮疹与获益 皮疹能否作为判断疗效的预测指标 能否根据皮疹的严重程度个体化调整 EGFRI的剂量 K-ras状态与皮疹是否存在相关性 皮疹与疗效相关的可能解释 实验研究发现： EGFR基因第 1内含子的 CA重 复序列的具有多态性， CA重复序列结构的缩 短往往与 EGFR基因高表达呈相关性，而皮疹 的发生率在短 CA结构者较长 CA结构者明显高 （ 61%vs17%） Perea S. Genotypic bases of EGFR inhibitors pharmacological actions. J Clin Oncol, 2004, 22:196 Mohamed MK. Skin rash and good performance status predict improved survival with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer. Ann Oncol, 2005,16:780 用药前宣教 使患者对可能发生的皮肤不良反应有所 认识 了解皮疹的发生与获益可能有关，建立 与疾病抗争的勇气 调整情绪，生活有规律 应避免用手挤压粉刺、丘疹 饮食调整 清淡饮食，限制糖类及多脂食品，忌刺 激性食品，多吃富含维生素和纤维之品 ，保持大便通畅 素问 奇病论篇曰： “ 数食甘美而 多肥，肥则令人内热，甘者令人中满， 发为消渴。 ” 过食肥甘厚味，易化生内 热，甚至引起痈疽疮毒病症，加重皮肤 毒性 生活护理 推荐每日以温水、硫磺皂洗脸 2次 以溶解、减少皮 脂分泌，清除皮肤过多油脂，祛除毛孔堵塞物，使皮 脂外流通畅 洗后不宜擦油膏，防止毛孔堵塞 使用去头屑的洗发水 穿着较为宽松的衣物和软底鞋 不推荐热水泡浴 生活护理 油脂类、粉质类化妆品 啫喱、溶液状含清凉物质的化妆品 长期使用激素类药品 适当注意湿润皮肤 减少光照 不含酒精的润滑油 使用 SPF15以上的防晒用品 化学性防晒油 物理性防晒油 治疗寻常痤疮的 OTC药膏 EGFRI相关性皮疹的治疗 (一 ) 轻度反应者 - 一般不需治疗 - 或局部使用糖皮质激素乳剂和 /或 1%克 林霉素凝胶 - 不需要调整 EGFRI的剂量 EGFRI相关性皮疹的治疗 (二 ) 中度反应者 - 使用糖皮质激素乳膏、 1%克林霉素凝胶或 1% 吡美莫司乳膏 - 可加用多西环素（ 100mg， 2/日，口服）或米 诺环素（ 100mg， 2/日，口服） - 暂不调整用药剂量继续 EGFRI治疗，但需注意 随访 EGFRI相关性皮疹的治疗 (三 ) 重度反应者 - 推荐减少 EGFRI的剂量 - 可以使用中度反应时的治疗手段 - 同时可以考虑使用冲击剂量的甲强龙 - 若重度反应在 2-4周内没有缓解，除了相 应治疗之外，推荐停药 手足皮肤反应 (HFSR) 影响手和足的一些症状 特征 : 感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过 度角化、皮肤干燥或皲裂、硬