第26章治疗心力衰竭的药物幻灯片

第 26章 治疗心力衰竭的药物 Drugs Used in Congestive Heart Failure n 定义： 指各种病因最终导致心脏不能有 效地将静脉回流的血液充分排出，以满足 机体组织所需的一种病理 生理状态及临床 综合征。 n 分类 (根据临床症状 )： n 左心衰竭 n 右心衰竭 n 全心衰竭 充血性心力衰竭（ CHF) 血液循环示意图 第一节 CHF的病理生理学 及治疗 CHF药物分类 肾血 流量 水 钠潴 留 心 输出量 心内 残余血量 回 心血量 醛固 酮 静脉压 左心 淤血 右心淤血 肺循环淤血 体循环淤血 (呼吸困难 ) (充血、 水肿 ) CHF时血流动力学变化 n 收缩性心力衰竭：心肌收缩力 ，心搏 出量 ，射血分数 ，组织器官灌流不 足 n 舒张性心力衰竭：心室顺应性 ，心搏 出量 ，心室舒张末期压 ，体（肺） 循环淤血 n 心肌肥厚与重构，心肌细胞凋亡 CHF时心肌功能及结构变化 CHF时神经内分泌变化 n SNS激活（早期） nRAAS激活 n精氨酸加压素增多 n血液及心肌组织中内皮素增多 n心房利钠肽、脑利钠肽、肾上腺髓质素 增多 交感神经长期激活可致： n 1受体 下调 n 1受体 与兴奋性 Gs蛋白脱耦联或减敏 n G蛋白耦联受体激酶活性增加 CHF时心肌 受体信号转导的变化 RAA：肾素 -血管紧张素 -醛固酮： CA：儿茶酚胺； 正性肌力药； 减后负荷药； 减 前负荷药； 抗 RAA系统的药； 利尿药； 改善心血管病理重构的药物； 受体阻 断药； 改善舒张功能的药物 心功障碍 (收缩功能 ，舒张功能 ) 输出量 神经激素 (RAA ， CA) 水钠潴留 血容量 静脉淤血 血管收缩 阻抗 顺应性 后负荷 血管肥厚、重构 心肌 1受体 心收缩力 顺应性 心肌肥大、重构 回心血量 前负荷 心功不全的病理生理学及药物作用的环节 n RAAS抑制药： ACEI(卡托、依那普利等 )、 AT1 受体拮抗药 (氯沙坦 )、 醛固酮拮抗药 (螺内酯 )； n 利尿药： 氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯； n 受体阻断药： (扩张型心肌病 )美托、卡维洛尔； n 强心苷： 地高辛 , 西地兰 , 毒 K(毒毛花苷 K)； n 扩血管药 : 硝酸酯类 , 肼屈嗪 , 哌唑嗪 (易耐药 )； n 非苷类正性肌力药 and DA-R(+)： 多巴酚丁胺 PDE(-)： 米力农，维司力农 治疗心力衰竭药物的分类 第二节 肾素 -血管紧张素 -醛 固酮系统抑制药 n 降低外周血管阻力降低心脏后负荷 n 减少醛固酮生成 n 抑制心肌肥厚及血管重构 n 改善血流动力学： 降低血管阻力、室壁肌张 力和舒张末压，增加心输出量； n 降低交感神经活性 n 是治疗 CHF的首选药，能明显降低 CHF死亡 率 ACEI作用机制与特点 n AT1拮抗药（ ARB） 抑制 RAS传统途径 和旁路途径（糜酶途径），更彻底阻断 了 AngII。 n ARB长期治疗 CHF不如 ACEI， 不能取 代 n 多用于不耐受 ACEI的心衰患者 AT1拮抗药作用机制与特点 主要作用和特点 n 常用药： 螺内酯 n 是继 ACEI和 -R拮抗剂后第三个能降低 CHF死亡率的药物 n 常与 ACEI合用，避免负反馈激活 RAAS n 比 ACEI更能有效地抑制醛固酮作用， 避免了 ACEI的 “醛固酮逃逸 ”现象 抗醛固酮药作用机制与特点 n 是指在血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 应用过程中 ,血浆醛固酮水平在短期内 下降 ,长期治疗后仍可增高的现象。 n 原因：这一现象来源于醛固酮生成传统 途径以外的器官组织 ,如心脏、血管等 醛固酮的自分泌与旁分泌。 醛固酮逃逸 第三节 利尿药 促进水 钠排泄 降低静脉压，消除或缓解充血水肿 降低心脏的前负荷 药理作用 n 轻度 CHF:单用噻嗪类； n 中、重度 CHF:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用 ； n 单用噻嗪类疗效不佳者 :袢利尿药或噻嗪类与留钾 利尿药合用； n 严重 CHF、慢性 CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮 肿者 :静脉注射呋塞米。 n 留钾利尿药作用较弱，多与其它利尿药如袢利尿药 等合用。 临床应用 第四节 -R阻断药 n 常用药（不能无限推广）： n 1-R阻断药：美托洛尔，比索洛尔 n 1 -R阻断药 -R阻断药：卡维地洛 n 阻断了 -R持续激动时导致的信号转导 通路的减敏； n 阻断肾上腺素能受体过度激活，减少心 肌耗氧量，逆转心肌重构； n 抗心律失常与抗心肌缺血作用，降低病 死率 n 扩张型心肌病引起的 CHF效果最好 n 起效慢，需长期使用； n 剂量从小剂量开始缓慢递增； n 常合并用利尿药、 ACEI、强心苷类 n 因负性肌力作用，不用于急性心衰和心功能 III级的不稳定心衰及心功能 IV级； n 严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或 禁用 临床应用 第五节 强心苷 (cardiac glycosides) n 定义： 是一类选择性作用于心 肌，增强心肌收缩力的苷类化合 物，又称洋地黄类药物（ Digitalis） n化学结构 糖 部分 苷元 部分 (C3 -构型羟基 C14 -构型羟基 C17 -构型内酯环 ) 地高辛化学结构 内酯环 甾核 (葡萄糖、稀有糖， 3糖作用最强 ) 分 类 名称 给药 方法 长 效 洋地黄毒苷 （ digitoxin） 口服 中效 地高辛 (digoxin) 口服 短效 去 乙 酰 毛花苷 (西地 兰 , cedilanid) 静注或肌注 毒毛花苷 K (毒 K,strophanthin K) 静注 分类 n 体内过程取决于其化学结构，即其极性大小 。甾核 -OH数目少，极性低。 n 极性顺序： 洋地黄毒苷 地高辛 西地兰 n 脂溶性： 高 中 低 n 口服吸收率： 90% 60% 20% n 蛋白结合率： 97% 25% 5% n 消除途径： 肝代谢 少量 原形 体内过程 n 对心脏的作用 n 对神经和内分泌系统的作用 n 兴奋延脑催吐化学感受区 n 兴奋交感神经中枢 n 降低 CHF患者血浆肾素活性 n 利尿作用 n 对血管作用 药理作用 对心脏的药理作用 和 临床应用 正性肌力作用 (机制 ) 最大张力 收缩速率 心肌选择性 每博 做功 心输出量 负性频率作用 兴奋迷走 N 心率 充血性心力衰竭 对心肌电生理的影响 降低自律性 负性传导 缩短有效不应期 心律 失常 强心苷 (Na+-K+交换模式 ) 强心苷正性肌力 作用的机制 心肌收 缩增强 治疗量 增强迷走 N活性，促进 K + 外流、 抑制 Ca 2+内 流 中毒量 抑制 Na+-K+-ATPase， 使 K+i自律性 传导性 有效不应期 房颤 ， 阵发性室上性心动过速 强心苷对心肌电生理的影响及抗 心律失常 临床应用 、 不良反应 快速型心律失常，其中 室 性早博 最多见 自律性 有效不应期 传导性 房扑 房室传导阻滞 临床应用 n 充血性心力衰竭 n 地高辛是唯一被美国 FDA确认不增加心衰 患者死亡率的正性肌力药（总死亡率中性 ） n 已降为 CHF的辅助用药 n 某些心律失常 n 房颤 n 房扑 n 阵发性室上性心动过速 中毒表现 n 胃肠道反应： (早期 )兴奋延髓催吐中心 n 神经系统反应： 视网膜分布较多 n 心脏反应 ： (与用药前任何不同均须警惕 ) 快速型心律失常 房室传导阻滞 窦性心动过缓或窦性停博 (抑制窦房结自律性 ) (对正常心脏毒性较低 ) 中毒防治方法 n 避免诱发的各种因素： 低血钾，低血镁高 血钙，缺氧，肾衰等 n 停药 n 补钾并停用排钾利尿药 n 抗心律失常药： 苯妥英钠或利多卡因 (快速 型 ) 阿托品 (缓慢型 ) n 特异性抗体 (地高辛 )： 竞争强心苷与 Na+- K+ATPase酶的 结合 强心苷 用法 全效量法 (传统给药法 ) 全效量 (洋地黄化 ) 维持量： 地高辛 0.250.5mg/d 缓给法： 34天内口服全效量 速给法： 24h内 iv给足全效量 维持量法： 4 5个半衰期内口服维持量 (达稳态血浓度 )。如地高辛 0.250.375mg/d， 6 7天 前者见效快，但毒性发生率高，后者相反 第六节 扩血管药 扩血管药治疗 CHF的机制： u 扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负 荷，进而降低肺楔压、左心室舒张末压（ LVEDP） 等，缓解肺部淤血症状； u 扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷， 增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状 ，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压 下降和冠状动脉供血不足等不利影响。 硝酸酯类： (扩张容量血管，降低前负荷 ) 硝酸甘油（ nitroglycerin） 硝酸异山梨酯（ isosorbide dinitrate） 肼屈嗪（ hydralazine） (扩张阻力血管，降低后负荷， 因反射兴奋交感 N和 RAAS，一般不单独长期应用 ) 硝普钠（ nitroprusside sodium） (降低前后负荷，仅用 于短期急性静脉给药 ) 哌唑嗪（ prazosin） (1-R阻断药， 降低前后负荷， 易 耐药，不宜长期应用 ) 常用的扩血管药 第七节 非苷类正性肌力药 非苷类正性肌力药包括 受体激动药及 磷酸二酯酶抑制药等。由于这类药物可 能增加心衰患者的病死率，故不宜作常 规治疗用药。 u 儿茶酚胺类 多巴胺（ dopamine） 多巴酚丁胺（ dobutamine） 异布帕明（ ibopamine） u 磷酸二酯酶抑制药 米力农（ milrinone，甲氰吡酮） 和氨力农（ armrinone，氨吡酮） 维司力农（ vesnarinone） 匹莫苯（ pimobendan） 常用药 第八节 钙通道拮抗药 u宜用慢、长效类如氨氯地平 u不主张作为心力衰竭治疗的一线药 物，主要用于舒张期功能障碍的心 力衰竭 小结 n 主要的抗慢性心功能不全药； n 强心苷类常用药、药理作用、临床 应用、不良反应、 中毒解救方法