医学课件先天性肾上腺皮质增生与高血压

先天性肾上腺皮质增生 与 高血压 南京医科大学第一附属医院 狄福松 定义 先天性肾上腺皮质增生（ Congenital adrenal hyperplasia， CAH） 是一组先天 性染色体隐性遗传性疾病。由于类固醇 激素合成过程中某些酶先天性缺陷，导 致肾上腺皮质束状带合成的皮质醇不足 ，经过负反馈作用使下丘脑 CRH和垂体 ACTH分泌增加，促使两侧肾上腺皮质 增生。 定义 肾上腺性征异常综合征（ adrenogenital syndrome） 是由于男性化肾上腺肿瘤或 CAH引起的肾上腺雄激素增多的总称。 婴儿、儿童期雄激素过多，在女孩可引 起外生殖器含糊、阴蒂肥大和男性化； 在男孩则可引起男性假性性早熟。 发病 肾上腺皮质是合成糖皮质激素、盐皮质 激素和性激素的场所， CAH时由于糖皮 质激素不足， ACTH增高，往往伴有电 解质紊乱、高血压（或低血压）、性腺 发育异常。在进行高血压鉴别诊断时， 应注意 CAH伴高血压。 正常肾上腺解剖 肾上腺激素 合成途径 生化基础 肾上腺皮质类固醇的原料是胆固醇。胆 固醇与肾上腺皮质细胞表面的 LDL受体 结合，以胆固醇酯的形式储存。这种胆 固醇酯储存形式受到相对作用酶（胆固 醇酯酶和胆固醇酯合成酶）调控。 ACTH和促性腺激素可刺激胆固醇酯酶 ，使胆固醇分解并抑制胆固醇酯合成酶 ，使之以游离胆固醇形式储存，参与类 固醇激素合成。 生化基础 在糖、盐和性类固醇激素合成过程中， 首先是胆固醇释放、弥散进入线粒体内 膜，并经过类固醇急性调节蛋白（ steroidogenic acute regulatory protein, StAR） 快速调节，即通过加快基因转 录和 P450类固醇羟化酶来实现，使胆固 醇转化为孕烯醇酮，这是类固醇激素的 前体，并经一系列酶的催化分别合成糖 、盐和性类固醇激素。 生化基础 肾上腺皮质类固醇合成过程中需要多种 酶的参与，除 3-羟类固醇脱氢酶外， 其他各种类固醇酶都属于细胞色素 P450 。 至今发现有 200300种细胞色素 P450 。 类固醇激素合成中每个酶都有同功酶 ，且在肾上腺外组织中也有类似活性的 其他酶。因此，当肾上腺类固醇合成酶 完全缺乏时，在血液循环中仍有一定水 平的类固醇激素。 类固醇激素合成途径 先天性肾上腺皮质增生症 -遗传背景 CAH为常染色体隐性遗传病，父母为杂 合子，患者为纯合子，每生育一胎，有 1/4可能为纯合子患儿。典型 CAH发病 率约 1/10,000，非典型者为典型者的 10 倍，且不同种族 CAH的发病率差别很大 。 先天性肾上腺皮质增生症 -历史 1865年最早报道 CAH， 尸解发现一例外观 “男性 ”者 具有女性内生殖器和肾上腺增生。 1962年证实 CAH为常染色体隐性遗传。 1977年发现 HLA与 21-羟化酶缺乏症相关。 1980年分离出 21-羟化酶基因。 1984年产前给予孕母地塞米松成功治疗一例患 CAH 的女性患儿，出生时性征分化正常。 先天性肾上腺皮质增生症 -分类 21-羟化酶缺乏 11-羟化酶缺乏 17-羟化酶缺乏 3 -羟类固醇脱氢酶缺陷症 类脂性肾上腺皮质增生 醛固酮合成酶缺乏症 21-羟化酶缺陷（ P450C21缺陷 ） 编码人类 21-羟化酶的基因有两个，均 位于 6号染色体短臂 21.3区，分别为 P450C21A和 P450C21B， 长度均为 3.4kb ， 由 10个外显子组成，其中 21B为功能 基因， 21A为假基因，他们与新近发现 的 x、 y基因共同组成基因簇。 21-羟化酶缺陷（ P450C21缺陷 ） 21-羟化酶缺陷患者 P450C21B基因可能 发生三种改变：基因缺失、基因互换和 基因点突变。 21-羟化酶缺陷为最常见的 CAH， 约占 CAH的 90%95%。 21-羟化酶缺陷图示 StAR ACTH胆固醇 孕烯醇酮 孕酮 脱氧皮质酮 皮质酮 醛固酮 17-羟孕烯醇酮 17-羟孕酮 11-脱氧皮质酮 皮质醇 脱氢表雄酮 雄烯二酮 21-羟化酶 CYP21A2 21-羟化酶缺陷分型 21-羟化酶缺陷症按其酶缺陷程度可以 分为三型： 单纯男性化型（又称为代偿型） 失盐型 不典型型（迟发型） 21-羟化酶缺陷的不同类型 类 型 典型失 盐 型 单纯 男性化型 不典型型 诊 断年 龄 新生儿 -6个月 新生儿 -2岁 2-4岁 （男） 儿童 -成年 外生殖器 男性正常 女性含糊 男性正常 女性含糊 男性正常 女性男性化 发 病率 1:20,000 1:60,000 1:1,000 醛 固 酮 下降 正常 正常 肾 素 增加 正常或增加 正常 皮 质 醇 减少 减少 正常 17-羟 孕 酮 5000nmol/L 25005000nmol/L 5002500nmol/L 睾 酮 增加 增加 不定，增加 生 长 与身高 -23SD -12SD 可能正常 21-羟 化 酶 活性 0% 1% 20%50% 21-羟化酶缺陷的诊断 主要根据临床表现，如新生儿女婴外生殖器 含糊，阴蒂肥大，阴毛提前出现，儿童期生 长速度快，骨骺融合提前，青春期月经不来 潮，声音粗而低沉，体型矮小结实；男孩出 生时基本正常， 12岁外生殖器增大，阴毛提 前出现，呈 “早熟性生殖器巨大畸形 ”，呈男 性假性性早熟。对于失盐型患者则可有拒食 、不安、呕吐，伴脱水、低血钠、高血钾、 代谢性酸中毒等。 21-羟化酶缺陷的诊断 其次是实验室检查资料： 血 ACTH升高， 皮质醇低于正常或正常低限； 血浆 PRA有 不同程度升高，醛固酮可以升高也可降低（ 严重失代偿时）； 血 17-羟孕酮升高比正常 高数十倍甚至数百倍，是诊断 21-羟化酶缺陷 症较可靠依据，同时雄烯二酮和睾酮均升高 ； 低血钠、高血钾、代谢性酸中毒（ pH下 降）； 血 ACTH兴奋试验： 17-羟孕酮基础 值 6nmol/L， 兴奋后可以达 60nmol/L， 而 F反 应低下； 性染色体核型分析明确遗传性别 。 21-羟化酶缺陷的鉴别诊断 （ 1）单纯男性化型男孩与真性性早熟 鉴别 （ 2）女性患者与真性两性畸形鉴别 （ 3）与其他 CAH类型鉴别，如 11-羟 化酶缺陷， 3羟类固醇脱氢酶缺陷， 18 -羟化酶缺陷、类脂性肾上腺增生等。 11-羟化酶缺陷 （ P450C11缺陷） 本型发病率较低（ 1/100,000新生儿）， 在 CAH中第二常见，占 CAH总数的 7% 左右。 11-羟化酶缺陷基因突变位于 P450CYP111基因的第 6至第 8个外显子 ，有两种类型：一类仅影响皮质醇的合 成；另一类影响醛固酮和皮质醇的合成 。 11-羟化酶缺陷图示 StAR ACTH胆固醇 孕烯醇酮 孕酮 脱氧皮质酮 皮质酮 醛固酮 17-羟孕烯醇酮 17-羟孕酮 11-脱氧皮质酮 皮质醇 脱氢表雄酮 雄烯二酮 11-羟化酶 CYP111 11-羟化酶缺陷 11-羟化酶缺陷症引起皮质醇合成不足 ， ACTH分泌过高，导致皮质醇前体 11- 脱氧皮质醇增高，雄激素增高， DOC生 成过多，虽然 DOC活性仅为醛固酮的 1/3，但大量 DOC可以导致血钠维持正 常，还可以引起高血压和低血钾。 11-羟化酶缺陷的诊断 （ 1）临床表现：与 21-OHD单纯男性化 型相同，但男性化程度较轻。多数患者 血压中度升高，呈持续性，用糖皮质激 素可以使血压下降。 （ 2）实验室检查结果：血 ACTH升高 ，皮质醇正常低限或降低；血 DHEA和 T升高； PRA和醛固酮降低，高血压， 低血钾，碱中毒。 11-羟化酶缺陷的鉴别诊断 （ 1）与 21-OHD的鉴别 （ 2）与 P450C17缺陷的鉴别 （ 3）与男性真性性早熟、肾上腺雄性 化肿瘤相鉴别 17-羟化酶缺陷 （ P450C17缺陷） 这是一种罕见的 CAH， 约占 CAH的 1% 。由于 P450C17缺陷，使孕酮不能转 化为 17羟孕酮，使皮质醇合成不足， ACTH升高，孕酮、皮质醇、 DOC分泌 增多，引起钠水潴留、高血压、低血钾 等。由于雌雄激素合成均受阻，出现男 性假两性畸形，女性性幼稚和原发性闭 经。 17-羟化酶缺陷 （ P450C17缺陷） P450C17具有 17-羟化酶和 17,20裂解 酶活性。 P450C17在肾上腺和性腺表 达，基因位于 10号染色体长臂 2425区 ，基因突变使 17-羟化酶和 17,20裂解酶 双重生理作用受损，引起相应临床表现 。 17-羟化酶缺陷图示 StAR ACTH胆固醇 孕烯醇酮 孕酮 脱氧皮质酮 皮质酮 醛固酮 17-羟孕烯醇酮 17-羟孕酮 11-脱氧皮质酮 皮质醇 脱氢表雄酮 雄烯二酮 17-羟化酶 CYP17 17-羟化酶缺陷的诊断 根据临床特点：低肾素高血压和性征异常（ 男性假两性畸形，女性因雌激素缺乏表现性 幼稚、青春期第二性征不发育和原发性闭经 ）。结合实验室检查结果：血 ACTH偏高， 皮质醇偏低，血孕酮、 DOC和 B增高，血 T和 E2、 尿 17OHCS及 17-KS均低，血浆 PRA下降 ，醛固酮正常或增高或降低， ACTH试验时 DOC、 B明显升高，血 FSH和 LH升高，诊断 可以成立。 3-羟类固醇脱氢酶缺乏症 (3-HSD) 本征为 CAH中罕见，由于 3-HSD引起 孕烯醇酮无法转化为孕酮， 17-羟孕烯 醇酮不能转化为 17-羟孕酮，因而使盐 、糖皮质类固醇合成受阻，只能合成 DHEA和雄烯二醇，这是一种弱作用的 雄激素，在女性引起男性化，在男性则 表现为男性化不完全，可以有尿道下裂 、隐睾等。 3-HSD的诊断 根据临床特点：失盐，肾上腺皮质功能 不全，性征异常（男性不同程度女性化 ，女性生殖器男性化）应考虑本病。结 合实验室检查特点：孕烯醇酮、 17-羟 孕烯醇酮、 DHEA等升高，而孕酮、 17- 羟孕酮、雄烯二酮等降低，血 ACTH、 PRA升高，尿 17OHCS、 17KS降低等， 诊断可以成立。 类脂性肾上腺皮质增生 （ P450SCC缺乏） 本症又称为类固醇急性调节蛋白（ StAR） 缺乏症，由于 StAR基因编码突 变所致，使胆固醇不能转化为孕烯醇酮 ，使肾上腺皮质的盐、糖和性类固醇激 素均发生障碍，肾上腺体积增大伴脂肪 浸润而得名。 本症极为罕见，若不及时给予盐、糖皮 质激素，多于婴儿期夭折。 醛固酮合成酶缺陷症 皮质酮（ B） 经过 18-羟皮质酮再转化为 醛固酮的过程中需要经过 18-羟化酶（ CMO ） 和 18-氧化酶（ CMO ） 的催 化。编码 CMO 的基因为 CYP11B2和 CYP11B1， 它们位于 8号染色体长臂的 2123区，两个基因可以诱导 11-羟化 酶和 18-羟化酶，但 CYP11B1不诱导 18- 氧化酶。由于醛固酮合成酶（ CMO 和 CMO ）基因缺陷而引起本病。 醛固酮合成酶缺陷症的诊断 根据醛固酮合成障碍引起的一系列失盐 表现：低钠、高钾、酸中毒，严重时循 环衰竭而致命。这种症状随年龄增长而 减轻，到成年时通常无症状。患者无糖 皮质类固醇及性激素异常。测定皮质酮 /18-羟皮质酮比例和 18-羟皮质酮 /醛固 酮比例，有助于 CMO 和 CMO 缺陷 的区别。 CAH的治疗原则 一旦 CAH诊断成立应尽早给予治疗，选 择糖皮质激素，必要时加用盐皮质激素 ，以维持生理需要，抑制过高的 ACTH ， 抑制雄激素过高，防止骨骼成熟，恢 复正常青春期发育。对外生殖器畸形可 以采用矫形手术，为成年期的婚姻和生 育创造条件。 糖皮质激素治疗 制剂：选用氢化可的松或可的松比较符合生 理，不选用地塞米松等长效制剂，因为其对 生长的抑制作用强。在缺乏氢化可的松和可 的松时可以选用强的松。 剂量：糖皮质激素剂量稍大才能抑制过高的 ACTH， 继而抑制雄激素过高。如儿童可的 松 1020mg/m2/d， 分 23次，早 1/2，中、晚 各 1/4， 12个月后根据临床和生化在调整剂 量。 副作用：剂量过大可抑制儿童生长，蛋白分 解作用，骨密度改变和药物性库兴等。 各种类固醇制剂生物活性比较 抗炎 生 长 抑制 钠 水潴留 氢 化可的松 1.0 1.0 1.0 醋酸可的松（ 口服） 0.8 0.8 0.8 醋酸可的松（ 肌注） 0.8 1.3 0.8 强 的松 3.54.0 5 0.8 甲基 强 的松 龙 5 7.5 0.5 倍他米松 2530 - 0 地塞米松 30 80 0 氟 氢 可的松 15 - 200 CAH糖皮质激素治疗中注意点 1、 CAH患者遇到感染、发热、外科手 术等应激时，在原有糖皮质激素替代治 疗基础上，再增加用量 23倍，短期应 用也可以静脉滴注氢考 50100mg。 待 应激过后再恢复原基础用量。 2、对常规氢考治疗抑制过高 ACTH效 果不佳时，也可试用地塞米松 24天， 剂量 2030g/kg/d， 以后再改为强的松 。 CAH的盐皮质激素治疗 对 CAH中的 21-OHD、 3-HSD、 P450scc、 醛固酮合成酶缺陷等，常伴 有醛固酮合成酶缺陷，可以选用盐皮质 类固醇如氟氢可的松（ fludrocortisone） 0.10.2mg/d， 偶尔剂量增至 0.4mg/d， 同时适当补充氯化钠 12g/d。 待婴儿期 过后，氟氢可的松剂量可以减少。 抗雄激素制剂在 CAH中的应用 在 CAH的糖皮质激素治疗中，仍不能满 意控制过高的 ACTH， 雄激素过高状态 仍未控制时，可以加用雄激素拮抗剂。 推荐方案： 氟他安（ flutamide） 510mg/kg/d 睾内酯（ testolacton