医学课件cd4一种更有效的肿瘤杀伤细胞_1

CD4,一种更有效的肿瘤杀伤细胞？一种更有效的肿瘤杀伤细胞？ 中山大学中山大学 附属第三医院血液科附属第三医院血液科 郭小燕郭小燕 硕士研究生硕士研究生 n 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 :灭活的肿瘤细胞，肿瘤抗原，癌灭活的肿瘤细胞，肿瘤抗原，癌 基因产物。基因产物。 CTL 肿瘤特异性细胞毒性肿瘤特异性细胞毒性 T细胞细胞 T细胞的分化成熟细胞的分化成熟 T细胞分类细胞分类 按按 TCR亚基的不同可分为：亚基的不同可分为： T细胞细胞 T细胞细胞 按表面标志和分化抗原的不同分为：按表面标志和分化抗原的不同分为： CD4T CD8T 按分泌的细胞因子和介导的功能不同按分泌的细胞因子和介导的功能不同 CD4可分为：可分为： Th1 Th2 Th17 细胞毒性细胞毒性 T细胞细胞 CTL 调节性调节性 T细胞细胞 CD4+CD25+Treg n CTL识别肿瘤细胞识别肿瘤细胞 TCR MHC I/II类分子类分子 辅助信号分子辅助信号分子 T细胞抗原受体细胞抗原受体 TCR1由由 两条肽链组成两条肽链组成 510 TCR2由由 两条肽链组成两条肽链组成 90 95 ITAM immunoreceptor tyrosine-based activation motif 免疫受体酪氨酸激活基序 n MHC分子在人类主要是：分子在人类主要是： HLA I类分子类分子 典型的是典型的是 HLA-A,B,C （表达在除绒毛外滋养层细胞外的所有有核细胞）（表达在除绒毛外滋养层细胞外的所有有核细胞） HLA II类分子类分子 典型的是典型的是 HLA-DR,DQ,DP,DM,DOA,DOB （表达在巨噬细胞，树突状细胞，成熟（表达在巨噬细胞，树突状细胞，成熟 B细胞等细胞等 APC,激活的激活的 T细胞和激活细胞和激活 的单核细胞）的单核细胞） n MHC I类分子是有一个类分子是有一个 重链（重链（ 链链 ）和一个轻链）和一个轻链 （ 链链 ）组成的异二聚体。）组成的异二聚体。 链由细胞外结构，穿膜链由细胞外结构，穿膜 区和胞质区组成。区和胞质区组成。 肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区、胞浆区肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区、胞浆区 n 链链 链链 MHC II类分子结构示意图 n T细胞的活化需要两个信号 TCR识别 p-MHC 辅助活化信号 n CTL的杀伤作用 CTL的杀伤作用的杀伤作用 释放穿孔素释放穿孔素 引起靶细胞内电解质的外溢，导致细胞死亡。引起靶细胞内电解质的外溢，导致细胞死亡。 释放颗粒酶释放颗粒酶 1）直接裂解胱天蛋白前酶）直接裂解胱天蛋白前酶 pro-caspase3,或间接裂解或间接裂解 pro-caspase8而启动细胞凋亡。而启动细胞凋亡。 2）通过裂解）通过裂解 BID而引起而引起 Bcl-2家族分子如家族分子如 Bax转位至转位至 线粒体，引起细胞色素线粒体，引起细胞色素 C释放和释放和 caspase9与衔接蛋与衔接蛋 白酶活化因子的相互作用而诱导细胞凋亡。白酶活化因子的相互作用而诱导细胞凋亡。 3）释放线粒体凋亡因子，使线粒体失能，继而诱导）释放线粒体凋亡因子，使线粒体失能，继而诱导 内源性核酸酶活化，引起内源性核酸酶活化，引起 caspase非依赖途径的凋非依赖途径的凋 亡。亡。 有实验研究证实 CD4也有直接的肿瘤杀 伤作用，但是目前的主要研究还是集中在 CD4的辅助性杀伤作用上。 CD4的辅助抗肿瘤作用的辅助抗肿瘤作用 n 1 释放多种细胞因子如释放多种细胞因子如 IL-2等，激活等，激活 CD8T细胞、细胞、 NK细胞和巨噬细胞，增强效应细胞的杀伤能力。细胞和巨噬细胞，增强效应细胞的杀伤能力。 n 2 释放释放 IFN- 、 TNF等作用与肿瘤细胞促进等作用与肿瘤细胞促进 MHC I 类分子表达，也提高靶细胞对类分子表达，也提高靶细胞对 CTL的敏感性；的敏感性； TNF 有直接破坏肿瘤细胞的作用。有直接破坏肿瘤细胞的作用。 n 3 促进促进 B细胞增殖、分化和产生抗体，通过体液免细胞增殖、分化和产生抗体，通过体液免 疫途径杀伤肿瘤细胞。疫途径杀伤肿瘤细胞。 n 4 少数少数 CD4细胞可直接识别肿瘤细胞细胞可直接识别肿瘤细胞 MHC II类分子类分子 提呈的抗原肽直接杀伤肿瘤细胞。提呈的抗原肽直接杀伤肿瘤细胞。 n 实验材料： 转基因小鼠 MataHari ,Marilyn 肿瘤细胞 MB49 膀胱癌细胞 B6 黑色素瘤细胞 实验结果实验结果 MataHari 转基因小鼠 CD8表达情况； Marilyn 转基因小鼠 CD4表达情况；（ CD4/8在淋巴结和脾脏混合细胞所占 的比率） 实验结果实验结果 In vitro antitumor activity. Eighteen-hour JAM test to measure killing activity of MataHari cells (left panel) or Marilyn cells (right panel) against MB49 (circles) or B16 (squares) tumor targets that had been incubated with IFN- as in C (lled symbols) or not (open symbols). R/T responder to target ratio. 体内实验体内实验 (A) Survival of RAG.KO mice (dashed line), MataHari mice (circles) or Marilyn mice (triangles) after challenge with MB49 tumor cells. (B) Survival of RAG.KO mice that were infused one day after tumor challenge with 106 MataHari cells (circles)