获益还是净获益从指南变迁看acs的抗凝治疗吕树铮

“获益 ”还是 “净获益 ” -从指南变迁看 ACS的抗凝治疗 首都医科大学 北京安贞医院 吕树铮 教授 1 ACS的发病机理 Plaque Rupture Platelet Aggregation Occlusive Thrombus MI CK-MB 353: II-26. 2 ACS治疗策略 阻止疾病进展 阻止心肌缺血发展 恢复并维持心脏血流 STEMI的治疗目标 : 溶栓 : 链激酶、尿激酶、 rtPA 减少血栓形成、稳定血凝块 :阿司匹林 , 波立维 减少心肌需氧 : 硝酸甘油 , Beta受体阻滞剂 再灌注是基石 时间就是心肌 UA/NSTEMI的治疗目标 : 减少血栓形成、稳定血凝块 : 阿司匹林 , 波立维 减少心肌供养需求 : Beta受体阻滞剂 , 硝酸甘油 3 ACS管理的实践 多治疗靶点的选择 Cox, ADP, GpIIb/IIIareceptor antagonists, PAR1, IIa, Xa 多治疗药物的选择 Antiplateletand anticoagulant agents 保守和介入策略的选择 Risk stratification, timing, whom, and when 4 抗栓治疗靶目标 包括凝血酶、血小板和纤维蛋白 Tissue factor Plasma clotting cascade Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin Thrombus Platelet aggregation Conformational activation of GP IIb/IIIa Collagen Thromboxane A2 ADP AT Aspirin Clopidogrel Prasugrel AZD6140 GP IIb/IIIa inhibitors Bivalirudin Factor XaLMWHHeparin Fondaparinux TRA AntiplateletAnticoagulation AT 5 ACS治疗方式和药物的选择 Antiplatelet therapy Aspirin Clopidogrel / ticlopidine IV GP IIb/IIIa inhibitors Revascularization therapy PCI CABG Anticoagulant therapy Enoxaparin Bivalirudin Rivaroxaban Fondaparinux UFH 6 早期介入和保守治疗对预后的比较 7 早期介入和保守治疗对预后的比较 8 平衡抗栓治疗的获益和出血风险 ACS抗凝治疗强调临床净获益 l要权衡疗效和安全性，临床净获益是最重要的 l对出血风险进行评估， 识别缺血事件，出血事件和基本的危险因素 l选择基于充分循證医学证据的抗凝药物 GRACE试验试验 :大出血预测因子的多变量分析大出血预测因子的多变量分析 Collet JP, Montalescot G, Agnelli G et al. 2004 单独使用 LMWH 9 缺血事件的危险因 素 新近发生的新近发生的 ACS 新近完成的新近完成的 PCI 停 OAT后复发 ACS LVEF25mm 病变血管病变血管 2个个 出血事件的危险因素 既往有出血史既往有出血史 反复发作的出血性溃疡反复发作的出血性溃疡 颅内手术 经尿道前列腺切除术 需作广泛分离的手术 基本危险因素 老年人 女性 肥胖 心力衰竭 肾功能衰竭 并存疾病 平衡抗栓治疗的获益和出血风险 识别缺血事件，出血事件和基本的危险因素 10 2007年 ACC/AHA、 ESC公布针对 ACS的新治疗指南 ACC/AHA UA/NSTEMI治疗指南 ESC NSTE-ACS诊断和治疗指南 11 2007年 ACC/AHA和 ESC新指南 启示录 指南更新的必要性 指南更新的内容和依据 危险评估 .vs.治疗策略 循证证据 .vs.治疗选择 ESC和 ACC/AHA指南的差异 结论 12 ACC/AHA和 ESC指南 更新的必要性 制订指南旨在为医务工作者在进行临床决策时提供帮助 ，而临床工作中指南也的确是治疗 NSTE-ACS的重要而 有效的武器。 2002年至今， NSTE-ACS取得了令人瞩目的进展 大量高质量的大型随机对照试验陆续涌现，对于临床实 践产生诸多影响 不断改进对 ACS的认知 改变 ACS防治的药物和器械疗效评价 13 2007 ESC 和 ACC/AHA NSTE ACS 指南 共同点 (1) 修订了 MI的定义 (肌钙蛋白水平增高被认为是 “金标准 ”) 两个指南均强调危险分层的多标记途径 重视危险评估 (GRACE, TIMI, PURSUIT) 谨慎评估新的抗缺血治疗药物 ; 对于应用抗血小板治疗的适宜类型和时机均进行了严格 的定义 . Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.14 特别针对老年患者和糖尿病患者给予了建议 女性患者应与男性患者接受相同的治疗 重视生活方式干预 关注针对危险因子的长期治疗策略 对出血危险进行评估 ; 监测血小板计数 ; 防治出血 ;避免输血 监测肾功能，当 GFR 60, ST段段 , 心脏标记物心脏标记物 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 2.5 mg SC 每天一次每天一次 OASIS-5 研究研究 ASA, 氯吡格雷氯吡格雷 , GP IIb/IIIa, 按当地临床操作计划插管按当地临床操作计划插管 随机随机 依诺肝素依诺肝素 1 mg/kg SC 每天二次每天二次 疗效疗效 : 死亡死亡 , MI, 第第 9天的难治性缺血天的难治性缺血 : HR 1.01 (0.90-1.13) 安全性安全性 : 第第 9天的大出血天的大出血 : HR 0.53 (0.45 0.62) 结果 PCI 6 h, IV UFH 伴伴 IIb/IIIa 65 U/kg 不伴不伴 IIb/IIIa 100 U/kg PCI 6 h: IV Fonda 2.5 mg 伴伴 IIb/IIIa 5.0 mg不伴不伴 IIb/IIIa N = 20,078 29 9天时 -磺达肝癸钠组死亡 /MI/缺血反复发作的发 生率与依诺肝素组相似 OASIS 5研究： -依诺肝素 .vs.新型抗凝药物，疗效相当 30 9天时 -磺达肝癸钠组严重出血的发生比依诺肝素组低 总出血 严重出血 TIMI严重出血 轻微出血 OASIS-5 研究：安全性终点 31 OASIS 5中： 30天时， 磺达肝癸钠组 PCI患者导管内血栓危险 高于 依诺肝素 事件 依诺肝素 磺达肝癸钠 P值 冠脉并发症 8.6% 9.6% 0.18 急性血管闭塞 1.1% 1.5% 0.20 假性动脉瘤 1.6% 1.0% 0.039 血管穿刺处并发症 8.1% 3.3% 6小时的患者额外加用 UFH的方案 质疑 加用 UFH 与依诺肝素组出血增多相关 ? Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. OASIS 5 促进了新指南对磺达肝癸钠的推荐，但研究设计中给药 方案、时机以及出血定义方面的不足也引发了学术界争论， 以及 ACC/AHA指南和 ESC指南治疗对治疗推荐的差异 33 解读 OASIS5 Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304. OASIS 5提醒我们要避免出血、改善疗效、降低死亡率 OASIS 5 reminds us of need to avoid bleeding, potentially improving efficacy and reducing mortality -Cannon 还存在的问题：出血定义、给药、以及在 OASIS 5中与 PCI相关 的问题 Questions remain re: bleeding definitions, dosing, and problems related to PCI in OASIS 5 -Ferguson Fondaparinux概念总的看上去不错，看上去有希望 Fondaparinux concept has always “made sense“ and looks promising -Krumholz 34 ACS抗凝治疗： STE-ACS非介入性治疗 新的证据 35 普通肝素和 LMWH作为 ST段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患 者的溶栓辅助治疗 一项随机试验的荟萃分析 结论： 阿司匹林治疗的 STEMI患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示 出能预防再梗或死亡。 与安慰剂相比， LMWH治疗 4 8天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达 10%， LMWH直接和 UFH相比的话，再梗率几乎降低 50%。这些数据表明在这种情况下 LMWH应作为首选抗凝治疗。 Circulation. 2005;112:3855-3867 STE-ACS非介入性治疗 新的证据 ExTRACT TIMI 25 结论 : l 依诺肝素与 UFH相比 ,对 STEMI行溶栓治疗患者 ,无论 PCI与否 ,均可 显著获益 ( 降 低 30天时的死亡或心梗复发 17% ) l 综合有效性 -安全性 : 依诺肝素治疗优于 UFH策略 . OASIS 6结论 : l 应用戊聚糖钠相对与安慰剂 /UFH, 30天时的死亡 /非致死性 MI的相对危险度降低 14%. l 此相对危险度降低降低的利益知道 3-6个月仍然存在 . l 在第 9天时 ,严重出血较安慰剂有减少趋势 . l 严重出血的各项组成在两组间没有显著区别 ,尤其是颅内出血 ,两组无区别 ,但是戊 聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低 . STE-ACS非介入治疗 新的证据 37 ExTRACT - TIMI 25 Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment Thrombolysis in Myocardial Infarction Study 25 N Engl J Med. 2006 Apr 6; 354(14):1477-88 STE-ACS非介入治疗 新的证据 38 STE-ACS非介入治疗 新的证据 STEMI 6 小时符合溶栓指征 医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK) 普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 12 U/kg/h 维持 48 小时以上 依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q12h (出院 ) 75 y : 无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q12h (出院 ) CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h 双盲双模拟期 30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点： TIMI严重出血事件 阿司匹林 (ASA) 97 % 在溶栓治疗开始 30min内接受了研究药物治疗， 中位住院时间 10天 N=20,506 TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction 39 与 UFH相比依诺肝素显著降低 主要终点事件（死亡或非致命性心梗 )17 *ITT: Intent-to-treat 相对风险 : 0.83 (0.770.90) p0.001 依诺肝素 普通肝素 0 5 10 15 20 25 30 天 0 3 6 9 12 15 主要终点事件 (%) 相对风险 : 0.90 (0.801.01) p=0.08 相对风险 : 0.77 (0.71 0.85) p0.001 48 h 8 days 9.9% 12.0% 4.7% 5.2% 7.2% 9.3% RRR17% 2 8 并且依诺肝素的显著优势 在早期（ 48小时）即显示出来 n=10,256 n=10,223 40 相对风险 : 0.81 (0.750.87) p0.0001 依诺肝素 普通肝素 0 5 10 15 20 25 30 天 0 3 6 9 12 15 次级终点 (%) 相 对风险 : 0.88 (0.790.98) p=0.02 相 对风险 : 0.74 (0.68 0.80) p0.0001 48 h 8 天 11.7% 14.5% 5.3% 6.1% 8.5% 11.6% 依诺肝素的显著优势在早期（ 48小时）即显示出来 (次要终点 :死亡、非致命 MI、或紧急血运重建 ) 280 事件 n=10,256 n=10,223 41 30天终点： 依诺肝素策略显示优于普通肝素 Enoxaparin UFH 17% 8% 33% 26% 53% 27% 相对风险 p-值 0.83 0.001 0.92 0.11 0.67 0.001 0.74 0.001 1.53 0.001 1.27 0.14 患者 (%) 12 7.5 4.5 2.8 1.4 0.7 9.9 6.9 3 2.1 2.1 0.8 0 2 4 6 8 10 12 14 致命性 /MI 死亡 非致命性 MI 紧急血运重建 TIMI Major Bleed ICH 普通肝素 依诺肝素 42 在预先定义的各个亚组中， 依诺肝素组显示出一致的疗效 患者人数 年 龄 （ 岁 ） 7575 17,9472,532 性 别 男性女性 15,6964,783 梗死部位 前壁其他 8,93311,400 溶栓 药 物 链 激 酶纤维 蛋白特异性 4,13916,283 治 疗 开始 时间 中位 时间中位 时间 9,89910,394 糖尿病 无有 17,1893,060 MI既往史 无有 17,7452,659 总计 20,4790.5 1 相对风险 2 依诺肝素更优 普通肝素更优 20 6 7.9 24.8 9.9 26.3 18 16 8.2 15.4 10.1 18.3 11 23 12.5 7.9 14.0 10.2 13 18 10.2 9.8 11.8 12.0 23 12 8.7 11.0 11.3 12.5 17 21 9.2 13.6 11.1 17.1 17 20 9.2 14.3 11.1 17.8 17 9.9 12.0 风险降低（） 依诺肝素 普通肝素 The overall treatment effect of enoxaparin versus UFH is shown with the diamond symbol (left and right edges represent 95% confidence interval) and the dotted vertical line 出现终点事件的患者 (%) 43 接受 PCI的患者， 依诺肝素与 UFH相比， 降低 30天死亡 /非致命性心梗的风险达 23% 同时不增加严重出血风险 ! 事件发生率（） 13.8 11.4 绝对 风险 下降 23 绝对 风险 下降 16 P值 0.001 0.0004 n=4676(23% ) n=15,223(75%) P值 0.001 0.56 n=4676(23% ) n=15,223(75%) 在接受 PCI的患者中，依诺肝素与普通肝素相比，能降低死 亡 /非致命性心梗的风险 23%, 同时不增加严重出血风险 44 30天结果 : 氯吡格雷联合依诺肝素疗效更好 事件发生率（） 12.2 11.4 绝对 风险 下降 15 绝对 风险 下降 24 P值 0.0005 0.0006 n=14,752(78% ) n=5,727(28%) 45 30天 TIMI严重出血依诺肝素相对普通肝素较高 , 但是颅内出血的风险两组无差异 依诺肝素 (n=10,176) 普通肝素 (n=10,151) p0.0001 p0.0001 p=0.14 2.1 0.81.4 1.8 0.7 2.6 0 10 严重出血 * 轻度出血 颅内出血 患者 (%) *严重出血包括颅内出血 46 依诺肝素与 UFH相比出血风险较高， 但 这种严重出血的发生率是既往研究中最低的 % 严重出血的患者 住院时间 (荟萃分析 ) 30 天 ExTRACT-TIMI 25 住院时间 (荟萃分析 ) 30 天 ExTRACT-TIMI 25 普通肝素 低分子肝素 6项随机对照临床研究的荟萃分析 Eikelboom Circulation 20051 普通肝素 依诺肝素 ExTRACT-TIMI 25 44% 36% 1 Eikelboom JW et al. Circulation 2005;112:385567 47 有效性和安全性回顾： 30天的临床净获益显示依诺肝素具有显著的优势 1 1.250.90.8 死亡 / 非致命性 MI / 非致命性 颅内出血 死亡 / 非致命性 MI / 非致命性严重出血 死亡 / 非致命性心梗 / 非致命性卒中 依 诺 肝素更好 普通肝素更好相 对风险 普通 肝素 (%) 依 诺 肝素 (%) 相 对风险下降 (%) 12.3 10.1 18 12.8 11.0 14 12.2 10.1 17 48 每 1000例接受依诺肝素治疗的患者 , 减少缺血事件 28次，仅增加 4次 TIMI非致命性出血风险 -15 -7 -6 4 -20 -15 -10 -5 0 5 事件 / 1000 患者 非致命性心梗 紧急血运重建 死亡 TIMI 严重出血 (非致命 ) (不增加非致命 性颅内出血 ) 49 与普通肝素相比，依诺肝素可使死亡 /MI/非致命性的致 命卒中的事件发生率绝对值降低 2.2% A 2.2% absolute difference in death/MI/nonfatal disabling stroke favoring enoxaparin 对于严重出血事件，普通肝素组的发生率绝对值降低 1.7% Factor in major bleeding, favoring UFH at 1.7% absolute difference 复合评分：与普通肝素组相比，依诺肝素组中上 述事件发生率低 1.5%：临床净获益 Composite score=1.5% absolute fewer patients having any one of those events with enoxaparin: a net clinical benefit EXTRACT TIMI-25: 获益与出血风险的比较 50 在 STEMI患者中，依诺肝素优于普通肝素 Enoxaparin compares favorably with UFH in STEMI 要注意出血事件 Some questions/caution about bleeding 与普通肝素相比， STEMI的 I级推荐应该是依诺肝素 Enoxaparin appears to be a class I indication for STEMI, as compared with UFH EXTRACT TIMI-25: 结论 51 过去的研究提示，低分子肝素具有更为可靠的抗凝效 果，有一定的出血风险。 Past studies suggested that LMWH provides more reliable anticoagulation at a small but real bleeding price 事件曲线第 48小时后出现更多问题，此时普通肝素已 经停用 纤溶后可能需要更长时间的抗凝 Larger questions raised about event curves at 48 hours, when heparin was discontinuedpossible benefits of prolonging antithrombotic duration following fibrinolysis 也要注意，老年患者中要调整低分子肝素（依诺肝素 ) 的剂量 Also notable that LMWH dose was adjusted in elderly EXTRACT TIMI-25试验： 提示 52 48小时时的直接比较，依诺肝素优于普通肝素 48小时后持续使用依诺肝素继续获益 Direct comparison at 48 hours favors enoxaparin Added advantage of continuing longer “与现行的做法相比，延长抗凝治疗时间的效果要优于较短 抗凝治疗时间 “ “Compared with what were doing now, longer duration of antithrombin therapy . . . was better than the shorter duration.“ EXTRACT TIMI-25: 获益与出血风险比较 53 要接受 PCI的患者持续使用依诺肝素出血并发症更少 一项有益的发现 Patients who went on to PCI stayed on enoxaparin and did well, with fewer bleeding complicationsa useful finding 依诺肝素比普通肝素更方便使用 Enoxaparin easier to use than UFH 在指南中，依诺肝素的使用应是 STEMI的 I级证据 In the guidelines, use of enoxaparin would be a class I indication for STEMI 费用：但需要进行的实验室检查更少 相对便宜 Costs: but fewer lab testsrelatively inexpensive EXTRACT TIMI-25: 其它获益 54 STEMI 分层 安慰剂 UFH 第一层 第二层 N=5658 N=6434 戊聚糖钠 2.5mg o.d. sc (1st dose IV) X 8 days 安慰剂 安慰剂 o.d. sc (1st dose IV) X 8 days 戊聚糖钠 2.5mg o.d. sc(1st dose IV) X 8 days 安慰剂静注 + 滴注 24-48小 时 UFH 静脉注射 60IU/kg + 12IU/ kg 静滴 24-48hs 安慰剂 o.d. sc( 1st dose IV) x 8days 12,092 患者 STE-ACS非介入治疗 新的证据 OASIS 6 JAMA 2006: DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038 the Sixth Organization to Assess Strtegies in Acute Ischemic Syndromes 不宜使用 UFH 如非特异性溶栓 /未采用溶栓治疗 可以使用 UFH 如特异性溶栓或直接 PCI 55 OASIS 6： 30天时死亡 /心梗结果的分析 第 1层 : 5658 例患者 (47%) 安慰剂 : 396/2835 例患者 (14%) Fonda: 317/2823 例患者 (11.2%) 溶栓 4413例患者 (78%) 未实施再灌注 1357 例患者 (24%) 第 2层 : 6434 例患者 (53%) UFH : 281/3221 例患者 (8.7%) Fonda : 268/3213 例患者 (8.3%) 直接 PCI 3789 例患者 (59%) 未实施再灌注 1620 例患者 (25%) 溶栓 1025 例患者 (16%) UFH : 97/1903 (5.1%) Fonda 115/1886 (6.1%) 如同 ExTRACT 相 对风险 下降 = 21%(P0.05) 相 对风险 下降 = 4% NS 对照组 : 677/6056例患者 (11.2%) Fonda: 585/6036例患者 (9.7%) 相 对风险 下降 = 14%(P0.01) Hazard Ratio =1,2 NS 共有 12092 例患者 UFH : 122/810 (15.1%) Fonda 99/810 (12.2%) 相 对风险 下降 = 19,2% NS UFH : 62/512 (12%) Fonda 54/513 (10.6%) 相 对风险 下降 = 12.2% NS 安慰剂 : 102/678 (15.1%) Fonda 83/679 ( 12.2%) 相 对风险 下降 = 19,2% NS 安慰剂 : 294/2206 (13.3%) Fonda : 234/2207 (10.6%) 相 对风险 下降 = 20,2% NS 56 OASIS 6：主要信息 OASIS 6中的主要获益源自 fondaparinux和安慰剂的比较 (同 CREATE) 30天时所有的死亡率方面的获益都源自与安慰剂的比较（第一层比较 ） 与普通肝素比较时（第二层比较）， fondaparinux未显示有临床获益 . 30天时死亡 /MI的总相对风险下降仅为 4%，未显示显著性差异。 Fondaparinux在直接 PCI患者中的应用效果较差，所以，该药不适合做 介入的患者 Fondaparinux的使用会导致： 死亡率更高