逆转录病毒ppt课件

逆转录病毒逆转录病毒 Retroviruses 本章重点与难点 1. 逆转录病毒的种类及主要特性 2. HIV的形态结构特点及抗原变异 3. HIV的细胞受体及复制过程 4. HIV的传染源、传播途径及致病机制 5. HIV感染的微生物学检查 6. HIV感染的药物治疗原则 一组含有逆转录酶 （ reverse transcriptase） 的 RNA病毒。 逆转录病毒 对人类致病的逆转录病毒主要有： 1. 慢病毒属：人类免疫缺陷病毒 （ HIV）： 是人类艾滋病的病 原体 。 2. 逆转录病毒属：人类嗜 T细胞病毒（ HTLV）： HTLV-1型 引起成人 T淋巴细胞白血病 。 HTLV-2型 引起 人类 毛细胞白血病。 3.内源性逆转录病毒：整合在染色体上：致病性？ 共同特性 球形，直径为 80120 nm,包膜表面有刺突。 基因组为两条相同的 +ssRNA，病毒体含 逆转录酶和整 合酶 。 复制有独特的逆转录过程，病毒 RNA先逆转录为双链 DNA，然后整合到细胞 DNA中 ,构成 前病毒 。 具有 gag、 pol和 env 3个结构基因和多个调节基因。 宿主细胞受体决定病毒的组织嗜性，成熟病毒以芽生 方式释放。 人类免疫缺陷病毒 （ Human immunodeficiency virus , HIV ） 第一节 /mmwr/preview/mmwrhtml/june_5.htm AIDS 全球重要的公共卫生问题 （ acquired immunodeficiency syndrome， AIDS） 自美国 1981年诊断出首例艾滋病患者以来， HIV在全球的传播速度惊人。根据联合国艾滋病规 划署发布的 2011年世界艾滋病日报告 ，截止 2010年年底全球艾滋病感染者达到 3400万人。 AIDS 全球重要的公共卫生问题 我国处于艾滋病快速增长期，艾滋病群体已由 高危人群向普通人群 扩散。 我国艾滋病流行 经历 了三个 时 期： 1985 1988年 散 发 期 1989 1994年 局部流行期 1995年 广泛流行期 2013年 12月 1日，是第 26个 “ 世界艾滋病日 ” 主题是 : 行动起来，向 “ 零 ” 艾滋迈进 全民参与，全力投入，全面预防 12月 1日世界艾滋病日 我国 HIV AIDS感染特 点 * 疫情依然呈上升趋势，但增速减缓； * 注射毒品传播和血液传播的比例逐年下降， 性传播成为主要传播途径； * 自高危人群向普通人群扩散； * 地域分布差异大，局部地区疫情严重。 HIV的形态学特征 球形、直径 100 120nm ； 有包膜，刺突含两种糖蛋白 gp120和 gp41； 包膜的内侧衬有内膜蛋白（ p17）； 核心含两条相同的 +ssRNA、核衣壳蛋 白（ p7）、衣壳蛋白（ p24），并携带 逆转录酶、整合酶、蛋白酶和 RNA酶 H。 一、生物学性状 基因组： +ssRNA(二聚体 )，有 3个结构基 因以及 6个调节基因；两端有 LTR。 HIV基因及其编码蛋白 基因 编码蛋白 蛋白质的功能 结构基因 gag p24和 p7 p17 衣壳蛋白和核衣壳蛋白 内膜蛋白 pol 逆转录酶 RNA酶 H 蛋白酶 整合酶 逆转录酶活性和 DNA聚合酶活性 水解 RNA： DNA中间体中的 RNA链 切割前体蛋白 使病毒 DNA与细胞 DNA整合 env gp120 gp41 使病毒吸附于靶细胞表面 CD4分子 介导病毒包膜与宿主细胞膜融合 调节基因 tat Tat 反式激活蛋白，激活 HIV基因的转录 rev Rev 促进病毒 mRNA转运至细胞质 Nef Nef 提高 HIV的复制能力和感染性 * gp120 为包膜 表面糖蛋白，与病毒的 吸附有关（与靶细胞表面 CD4分子 结合）；有中和抗原表位，能刺激 机体产生中和抗体；易发生变异， 有利于病毒逃避免疫清除。 * gp41 为跨膜糖蛋白，介导病毒包膜 与宿主细胞膜的融合。 病毒的复制 细胞受体 ： 主要受体 ： CD4分子（主要表达于 CD4+ T淋巴细 胞，在单核 -巨噬细胞等也有表达 ）。 辅助受体 ： CXCR4、 CCR5. HIV借助于 gp120与靶细胞表面的 CD4分子结合， 然后再与辅助受体结合， gp41融合肽暴露，介导膜 融合，使病毒侵入细胞。 病毒的复制 Human immunodeficiency virus (HIV) Scanning electron micrograph of HIV-1 (in green) budding from cultured lymphocyte. Multiple round bumps on cell surface represent sites of assembly and budding of virions. 分 型 *HIV-1：分 M组（ A K 11个亚型）、 O组 、 （ O亚型 )、 N组（ N亚型 ) *HIV-2：分 7个 亚型 （ A G） HIV-1 M组在全球流行，不同地区流行的亚 型不同。 HIV-2和 HIV-1的 O组 /N组主要局限于西非等 地流行。 变 异 性 * HIV具有高度变异性 （显著特点之一） 主要原因： 逆转录酶无校正功能 env基因（ 编 码 gp120）变异率最高 抵 抗 力 对理化因素的抵抗力较弱。 * 常用化学消毒剂处理 1030 min，可灭活 HIV。 * 高压蒸汽灭菌，或煮沸 100 20 min均 可 灭活 HIV。 * HIV在 20 22 液体中可存活 15天；在冷 冻血制品中须 68 72 h才能保证灭活 HIV 。 * HIV对紫外线不敏感。 二、致病性与免疫性 传染源和传播途径 * 传染源： HIV感染者和 AIDS患者，病毒主要存在 于血液、精液、阴道分泌物、乳汁。 * 主要传播途径： 1. 性传播 HIV的主要传播方式。 2. 血液传播 通过输血、血制品、器官移植、注射等 方式传播。 3. 母婴传播 通过胎盘、产道或哺乳等方式传播。 致病机制 感染细胞： CD4+T淋巴细胞（表达大量 CD4分子和 CXCR4 ） 主要靶细胞 受感染的 CD4+T细胞数量进行性减少和 功能丧失，继发免疫缺陷综合征。 HIV损伤 CD4 +T细胞的机制： * CD4+T细胞破坏增加： 诱 导 细 胞 融 合 、 抑 制 细 胞 生 物 合 成 ， 导 致 细 胞 死 亡 ； 促 进 细 胞 凋 亡 ； C T L 、 抗 体 介 导 的 A D C C 对 靶 细 胞 的 杀 伤 作 用 等 。 * CD4+T细胞产生减少： HIV侵犯胸腺细胞、骨 髓造血 干细胞，使 CD4+T细胞产生减少。 * CD4+T细胞功能受损： Th1/Th2失衡， Th2呈极化优势 ，造成 CD4+T细胞功能障碍。 * 单核 -巨噬细胞： 表达少量 CD4分子，其辅助受体为 CCR5 单核 -巨噬细胞感染后不被溶解，长期携带 HIV，使病毒向其他组织播散。 HIV潜伏的重要场所 ： CD4+记忆 T细胞 单核 -巨噬细胞 在 9月 13日 科学 杂志上发表的一项新研究中， Wu及其同事首次 对 CCR5进行了精确的观察，而 HIV病毒株利用 CCR5的频率更高。 这种选择非常重要。大多数的 HIV病毒都是利用 CCR5进入细胞，但 其中一些最终会转向 CXCR4。 临床特点 * 潜伏期长，大约 10年左右。 * 临床感染过程分为 4个时期： 1.急性感染期 约 2 3周 ,非特异症状 2.无症状潜伏期 10年左右， HIV抗体阳性 3.AIDS相关综合征 开始出现症状 4.免疫缺陷期 典型 AIDS期，合并机会性感染和 AIDS相关恶 性肿瘤 。 AIDS-related opportunistic infections. Kaposis sarcoma CTL、中和抗体 ， 以及 NK细胞的 ADCC效应均 在抗 HIV感染中发挥作用。 * 细胞内 HIV的清除主要依靠细胞免疫反应。 * 细胞免疫可限制病毒感染，但不能完全清除病 毒，并随疾病进展而下降。 * HIV抗原频繁变异逃避了免疫清除作用。 免疫性 检测目的 AIDS的诊断； 指导抗病毒药物治疗； 筛查和确认 HIV感染者，以阻断 HIV的传 播途径 。 三、微生物学检查法 * 检测病毒抗体： ELISA 筛查 Westernblot 确认 检测病毒抗原：检测 HIV p24抗原 早期辅助诊断 /后期预后不良 * 检测病毒核酸：定量 RT-PCR：治疗效果 * 病毒分离：特征性细胞病变为融合细胞 ,一 般不用于临床常规诊断 三、微生物学检查法 1. 治疗 HIV感染的药物 逆转录酶抑制剂：包括核苷类逆转录酶抑 制剂（ NRTI）和非核苷类逆转录酶抑制 剂（ NNRTI）； 蛋白酶抑制剂（ PI）； 病毒入胞抑制剂：包括融合抑制剂（ FI） 和 CCR5 拮抗剂； 整合酶抑制剂（ INSTI） 四、防治原则 治疗原则：联合用药（ “鸡尾酒 ”疗法） * 高效抗逆转录病毒治疗（ highly active anti -retrovial therapy, HAART) 联合应用 2种核苷类药 1种非核苷类药或 蛋白酶抑制剂 四、防治原则 HIV vaccine failure prompts Merck to halt trial The latest trial began in 2004 and enrolled 3,000 people considered to be at high risk of infection. But a group of 741 volunteers who received the vaccine saw 24 HIV infections, compared with the control group of 762 people who saw 21 infections. Furthermore, the vaccine did not reduce the amount of HIV in the bloodstream of those infected. Nature 449, 390 (27 September 2007) | doi:10.1038/449390c; Published online 26 September 2007 For First Time, AIDS Vaccine Shows Some Success： Published in New York Times, September 24, 2009 The vaccine known as RV 144, a combination of two genetically engineered vaccines, neither of which had worked before in humans was declared a qualified success after a six- year clinical trial on more than 16,000 volunteers in Thailand. Those who were vaccinated became infected at a rate nearly one -third lower than the others. 30% effective WHO： Although this result is not enough to qualify the vaccine for licensure, RV144 has provided very useful pointers for a way forward. Several trials are planned incorporating lessons from RV 144. If the required efficacy can be shown in any of the trials, an HIV/AIDS vaccine could become available from 2020. 2014年 3月 19日发表在 科学 -转化医学 （ Science Translational Medicine）期刊 2. 预 防 目前尚无临床有效的 HIV 疫苗。 普遍开展预防普遍开展预防 AIDS的宣传教育；的宣传教育； 建立全球和地区性建立全球和地区性 HIV感染的监测网，及时掌握疫情感染的监测网，及时掌握疫情 对献血、献器官、献精液者必须对献血、献器官、献精液者必须 做做 HIV抗体检测；抗体检测； 禁止共用注射器、注射针、牙刷和剃须刀等。禁止共用注射器、注射针、牙刷和剃须刀等。 提倡安全性生活；提倡安全性生活； HIV抗体阳性妇女，应避免怀孕或用母乳喂养婴儿等抗体阳性妇女，应避免怀孕或用母乳喂养婴儿等 人类嗜 T细胞病毒 （ human T lymphotropic viruses， HTLV） 第二节 人类嗜 T细胞病毒（ HTLV ）为 RNA肿瘤病毒具有典 型逆转录病毒的形态与结构。 传播途径： 血液传播、性接触传播，母婴传播。 致病 ： HTLV-1：引起成人 T淋巴细胞白血病 （ adult T cell leukemia， ATL） HTLV-2 ：引起毛细胞白血病 思考题 1. 逆 转录病毒的主要特性。 2. H IV的主要生物学特性。 3. H IV的复制周期有哪些特点？ 4. H IV的传染源、传播途径及致病机制。 5. 如 何初筛和确认 HIV感染者？