遗传疾病的治疗ppt课件

遗传病的治疗 Treatment of Genetic Disease 遗传病的治疗 n 前言 n 遗传病治疗的原则 n 传统的遗传病的治疗方法 n 基因治疗 前言 医学遗传学的发展使临床诊断和临床 检测技术迅速提高，人们对人类遗传病的 研究已经取得了许多重要成果。遗传病的 治疗有了突破性的进展，已从传统的手术 治疗，饮食疗法，药物疗法等跨入了基因 治疗，为遗传病根治开辟了广阔的前景。 遗传病治疗的原则 一、遗传病治疗效果的评估 n 单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所 忌，去其所余和补其所缺的原则进行，即主要 采用内科疗法； n 多基因病利用药物治疗或外科手术治疗； n 染色体病则目前无法根治，改善症状也很困难 。只有少数性染色体病，可改善患者的第二特 征。 二、遗传病疗效的长期评估 遗传病的治疗效果需要有一个谨慎而长期的评价 n 遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则达 不到 预期的目的。 例如：女性半乳糖血症患者在早期的 “成功 ”治疗 后，到青春期则发现半乳糖毒性作用导致其卵 巢功能早已丧失。 n 一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则 会产生一些不良反应。 例如：珠蛋白生成障碍性贫血患者经输血治疗后 会使患者铁过量； 例如：用凝血因子治疗血友病时，患者会因此 产生针对输入的凝血因子的抗体。 众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件 n 在多基因病的治疗中既要考虑遗传条件，也要 考虑到环境条件；而在目前状态下，环境条件 的改善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部 分。 例如：哮喘病人，过敏病人对过敏原的去除； 高血压病患者； 糖尿病患者对饮食的控制。 三、杂合子和症状前患者的治疗 对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是 否 应该实施预防性的治疗措施不能一概而论，取决 于： n 疾病的严重程度 n 治疗的近期、远期效果 n 药物不良反应大小 n 人们对这种问题的道德取向 四、遗传病治疗的策略 n 针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善； n 针对突变基因转录的基因表达调控； n 蛋白质功能的改善； n 在代谢水平上对代谢底物或产物的控制； n 临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等。 传统的遗传病的治疗方法 一、手术治疗 n 手术矫正 例如：修补和缝合唇裂、腭裂，矫正先天性心脏 畸 形及两性畸形等。 n 器官和组织移植 例如：对重型 地中海贫血患者施行骨髓移植术 。 二、药物治疗去其所余 对于一些因酶促反应障碍，导致体 内贮 积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多 的 毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显 的 改善。 n 应用螯合剂 例如：肝豆状核变性（铜代谢障碍性疾病），应 用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患 者服用青霉胺，可除去患者体内细胞中堆积的 铜离子。 n 应用促排泄剂 例如：对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆 胺 治疗。消胆胺可结合肠道中的胆酸排出体外，并 促 使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者 血 中胆固醇水平。 n 利用代谢抑制剂 例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体 内 尿酸的形成，可用于治疗原发性痛风和自毁容貌 综 合症。 n 血浆置换或血浆过滤（除去大量含有毒物的血 液） 例如：应用于重型高胆固醇血症的治疗。 n 平衡清除法 对于某些 溶酶体贮积症 ，由于其沉积物 可弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡 。如果把一定的酶制剂注入血液以清除底物， 则平衡被打破，组织中沉积物可不断进入血液 而被清除，周而复始，以达到逐渐去除 “毒物 ” 的目的。 补其所缺 例如：对于某些因 X染色体畸变所引起的女性疾 病，可以补充雌激素，使患者的第二性征得到 发育，也可以改善患者的体格发育。 例如：糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到 明显的改善。但这种补充常需终生进行才能维 持疗效。 例如：先天性无丙种球蛋白血症患者，给予丙种 球蛋白制剂，。 酶疗法 遗传性代谢病通常是由于基因突变造 成酶的缺失或活性降低，可用酶诱导和酶补充 的方法进行治疗。 n 酶诱导治疗 例如：雄激素能诱导 1-抗胰蛋白酶的合成，因 而可应用于 1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。 n 酶补充疗法 例如：严重的 1-抗胰蛋白酶缺乏症患者每周用 4g强化的 1-抗胰蛋白酶静脉注射，连用 4周 后便可获得满意的效果。 维生素疗法 有些遗传代谢病是酶反应辅助因子（如 维生素）合成不足，或者是缺乏的酶与维生素 辅助因子的亲和力降低，因此通过给予相应的 维生素可以纠正代谢异常。 例如：叶酸可以治疗先天性叶酸吸收不良和同型 胱氨酸尿症； 例如：在临床上应用维生素 C治疗因线粒体基因 突变引起的心肌病有一定的疗效。 三、饮食疗法 n 产前治疗 例如：对患有半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇的 饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入量而代以其他 的水解蛋白，胎儿出生后禁用人乳和牛乳喂养 ，患儿会得到正常发育。 n 现症患者治疗 例如：低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿。 基因治疗（ gene therapy） n 基因治疗就是运用重组 DNA技术，将具有正 常基因及其表达所需的序列导入到病变细 胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的 功能，或抑制基因的过度表达，从而达到 治疗遗传性或获得性疾病的目的。 一、基因治疗的策略 n 基因修正 n 基因替代 n 基因增强 n 基因抑制和（或）基因失活 二、基因治疗的种类 基因治疗根据靶细胞的类型可分为 n 生殖细胞基因治疗 n 体细胞基因治疗 基因转移的途径： n 直接活体转移（ in vivo ） n 回体转移（ ex vivo ） 三、适于基因治疗的遗传病 基因治疗的必要条件： n 选择合适的疾病 n 掌握该病分子缺陷的本质 n 矫正遗传病的治疗（或正常）基因得到克 隆 n 克隆基因的有效表达 n 克隆基因的有效调节 n 可利用的动物模型。 对于某一疾病进行基因治疗的价值估价： n 人群中的发病率； n 疾病对病人的危害性； n 患者对家庭和社会的影响； n 其它治疗方面的可用性。 四、转基因治疗的技术考虑 n 靶细胞选择 转基因治疗中的靶细胞选用应该是在体 内能保持相当长的寿命或者具有分裂能力的细 胞，这样才能使被转入的基因能有效地、长期 地发挥 “治疗 ”作用。 n 载体选择 常用的有质粒、病毒载体。在选择载体 时，需要考虑的是载体对机体的毒性、载体所 携带的转录启动子启动转录的效率、载体对靶 细胞的转染效率等。 n 转基因过程中注意事项 必被转基因在靶细胞中具有适当的表达效率； 被转基因的表达必须受到严格的调控； 大片段基因的转染以及不分裂细胞的转染都需 要特别的考虑，否则难以达到预期效果。 五、基因治疗的临床应用 目前临床试用的基因治疗遗传性疾病 疾 病 传递的基因或产物 靶细胞或组织 载 体 -抗胰蛋白酶缺乏症 -抗胰蛋白酶 呼吸道 脂质 体 慢性肉芽肿 P47PHoX 骨髓细胞 逆转 录病毒 囊性纤维化 囊性纤维化跨膜调节蛋白 呼吸道 腺病毒 / 脂质体 腺伴随病毒 家族性高胆固醇血症 低密度脂蛋白受体 肝细胞 逆转录 病毒 范可尼综合征 互补组 C基因 造血祖细胞 逆转 录病毒 高雪病 葡糖脑苷脂酶 周围血细胞 逆转 录病毒 或造血干细胞 享特综合征 艾杜糖醛酸 -2-硫酸 淋巴细胞 逆转 录病毒 腺苷脱氨酶缺乏 腺苷脱氨酶 淋巴细胞 逆转 录病毒 引起的免疫缺陷病 目前临床试用的基因治疗遗传性疾病 n 腺苷脱氨酶（ adenylate deaminase， ADA） 缺乏症 分离病人外围血 T淋巴细胞 体外培养 IL-2等促细胞生长因子刺激细胞生长 T淋巴细胞分裂 含正常 ADA基因的逆 转录病毒载体 LASN导入细胞 回输病人 ADA基因治疗中应用的 ADA转移和表达载体结构 ADA示 ADA基因的 cDNA； NEO示新霉素抗性基因；（ A） n示多聚腺 苷酸； + 示包装信号； SV示 SV40启动子和增强子 n 血友病 B