研究对临床实践的指导意义

ALLHAT研究研究 对临床实践的指导意义对临床实践的指导意义 华中科技大学同济医学院协和医院 心血管病研究所 戴闺柱 A L L H A T ntihypertensive ipid owering eart ttack rial and to Prevent ALLHAT: 抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验 目前降压治疗中的问题 各种不同降压药物的降压疗效是否有差异 ？ 哪种药物是使收缩压达标的理想选择？ 不同特殊人群降压治疗的理想选择是什么 ：黑人，老年人，伴有糖尿病的患者？ 试验设计时，没有大型对照试验比较新型 （ ACEI, CCB, -阻滞剂 ) 与传统治疗药物 (利尿剂 , -阻滞剂 )的益处。 1995年关于 CCB安全性的争论 AMI ？ 肿瘤，消化道出血 ？ 对糖尿病、肾脏患者的不利作用？ ALLHAT研究的背景 随机对照试验显示的降压治疗的益处 T = 治疗 C = 对照 非致死事件 致死事件 T C T C T C T C 140 255 502 602 403 637 458 533 827 1041 794 809 病人数 0 200 400 600 800 1000 1200 对比下降 % 脑卒中 39% CHD 16% 血管死亡 21% 所有其它死亡 2% MacMahon, Rodgers, J Hypertens 1994;12 (Suppl 10):S5; Rodgers, Macmahon. BMJ 1996;313:147. SHEP 试验： （ Systolic Hypertension in the Elderly Program） 低剂量噻嗪类利尿剂降低 CHD死亡和非致死性 MI达 27% （ 95% CI 6% 43% ） STOP-Hypertension 和 MRC 试验对老年人舒张期和 收缩期高血压也显示同样结果 可能原因： 高剂量噻嗪类利尿剂对代谢的不良作用撤 消了降压的有益效应 目前推荐的剂量（ 12。 5 25 mg ）， 这些副作用极小 WHO/ISH Blood Pressure Lowering Trialists Collaboration (BPLT临床试验协作研究 ) BPLT协作研究第一轮分析结果（一协作研究第一轮分析结果（一 ） ACEls CCBs 利尿 剂 或 阻滞剂 总 死亡率 0.84(0.76-0.94) 0.87(0.70-1.09) 0.87 CVD死亡率 0.74(0.64-0.85) 0.72(0.52-0.98) 0.79 CVD事件 0.79(0.73-0.86) 0.72(0.59-0.87) Stroke 0.70(0.57-0.85) 0.61(0.44-0.85) 0.61 CHD 0.80(0.72-0.89) 0.79(0.59-1.06) 0.84 CHF 0.84(0.68-1.04) 0.72(0.48-1.07) 与 安慰剂作比较（ RR） ALLHAT研究的假设 高血压患者随机服用 1） ACEI， 或 2） CCB， 或 3） -阻滞剂 致死性冠心病与非致死性心肌梗死的 总和将低于利尿剂为一线用药的患者 未包括 ARB 前瞻性，随机，双盲，活性药物对照 ，以临床实践为基础 (各种患者群 ,与 临床实践中常见的高血压人群一致 )， “ 大规模 (42,000余名患者 )，简单 (终点 明确 )”的高血压研究 出于道德原因，未设安慰剂组 降脂治疗组为非盲、开放设计 研究设计 NHLBI, Veterans Administration Collaboration ALLHAT试验设计 高危高血 压患者 随机 氨氯地平 氯噻酮 多沙唑嗪 赖诺普利 适合降脂治疗 不适合降脂治疗 普伐他汀 常规治疗 (Usual Care) 随访： 发生冠心病 ， 死亡，或研究结束 X 随机 降压治疗 血压目标 2.0） 需服用两种以上药物以控制血压 主要终点 冠心病死亡 1和非致死性心肌梗死 2 发生率的总和 注意：脑卒中为次要终点 1. 除外脑卒中死亡 2. 根据发布的总结，包括伴血栓栓塞的可疑心梗，或二年一次心电图 随机对照试验显示的降压治疗的益处 T = 治疗 C = 对照 非致死事件 致死事件 T C T C T C T C 140 255 502 602 403 637 458 533 827 1041 794 809 病人数 0 200 400 600 800 1000 1200 对比下降 % 脑卒中 39% CHD 16% 血管死亡 21% 所有其它死亡 2% MacMahon, Rodgers, J Hypertens 1994;12 (Suppl 10):S5; Rodgers, Macmahon. BMJ 1996;313:147. 为什么选择冠心病为主要终点 : 冠心病的降低只有预期的 1/2 次要终点 总死亡率 冠心病总和（冠心病或血管重建术或心绞痛 住院） 脑卒中 心血管疾病总和（冠心病总和，脑卒中，心 绞痛，心力衰竭，外周血管疾病） ALLHAT结果于 2002年 12月 18日公布 研究入选病人情况 42,418 名病人 （氨氯地平 /氯噻酮 /赖诺普利 三组共 33,357名病人） 623 个 研究中心 平均年龄 : 67 (35% 70 岁 ) 47% 女性 36% 黑人 19% 西班牙裔 36% 糖尿病 47% 已知心血管疾病 ALLHAT: Antihypertensive Medication Use 1 Year 2 Years 3 Years 4 Years 5 Years On blinded study drug, % Chlorthalidone 83.9 79.8 76.0 72.9 71.2 Amlodipine 83.5 79.6 76.6 73.3 72.1 Lisinopril 77.4 71.5 68.2 64.4 61.2 On blinded study drug or same class, % Chlorthalidone 87.1 84.7 82.7 80.8 80.5 Amlodipine 87.6 85.2 83.2 80.5 80.4 Lisinopril 82.4 78.4 77.1 74.8 72.6 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997. 1 Year 2 Years 3 Years 4 Years 5 Years Chlorthalidone 5.1 6.7 7.7 8.2 9.0 Amlodipine 2.8 4.5 5.0 6.0 6.9 Lisinopril 3.5 5.1 6.0 7.0 8.5 Definitions Assigned to chlorthalidone, not on step 1, no open-label diuretic, but on open-label CCB or ACEI Assigned to lisinopril, not on step 1, no open-label ACEI, but on open-label diuretic Assigned to amlodipine, not on step 1, no open-label CCB, but on open-label diuretic ALLHAT: Crossovers (%) ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997. 由 NHLBI组织和资助，具有更高的权威性和可信度 非常大的样本量：迄今高血压领域最大的终点研究 研究人群 与医生在临床实践中最常见的患者一致 更广泛：很大比例的糖尿病患者、老年人、女性和黑人 治疗方案： Streamline(避免交叉 )，新的降压药物与利尿 剂比较 终点选择：致死性冠心病和非致死性心梗 随访长达 6年 统计学力度足够强 ALLHAT的 设计特点 ALLHAT 多沙唑嗪组 于 2000年 2月终止 多沙唑嗪和利尿剂对主要终点（致死性冠心病及非 致死性心梗）以及总死亡率有相似的结果 终止的理由 : 多沙唑嗪 在主要终点上未表现出优于利尿剂的可能性 多沙唑嗪 在预防二级终点：充血性心衰及减轻脑卒中的 有效性低于利尿剂 FDA专家顾问团 2001年 5月 24日回顾了 ALLHAT的初步结果，决定研究继续按原方 案进行 0 150 145 140 135 130 1 2 3 4 5 6 0 90 85 80 75 70 1 2 3 4 5 6 随 访 (年 ) 随 访 (年 ) 平均收缩压 平均收缩压 mmHg mmHg 氯噻酮 氨氯地平 赖诺谱利 随 访 期间每年收缩压和舒张压的情况 与氯噻酮组相比，氨氯地平组收缩压高 0.8mmHg(P=0.03)， 赖诺普利组高 2mmHg(P16cm H20 循环时间 25 秒 肝颈静脉返流 次要标准 踝部水肿 夜间咳嗽 用力时呼吸困难 肝脏肿大 心腔积液 活动能力降低达最大的 1/3 心率加快 ( 120/分钟 ) 主要或次要指标 治疗后 5天内体重减少 4.5kg 各亚组人群氨氯地平和氯噻酮相比的相 对危险和 95%可信区间（ CI）： 在各种 患者群都得到了一致的结果 在各亚组人群赖诺普利和氯噻酮相比的 相对危险和 95%可信区间（ CI）： 赖诺 普利在老年人、黑人对终点的降低较差 对代谢的影响 在第 5年，氯噻酮组有 8% 的患者需补钾，而氨 氯地平组和赖诺普利组分别为 4% 和 2% 空腹血糖氯噻酮较氨氯地平组高 3mg/dl， 较赖 诺普利组高 5mg/dl。 基线时非糖尿病患者在第 4年发生糖尿病的比率在氯噻酮、氨氯地平和 赖诺普利组分别为 11.6% ， 9.8% 和 8.1% 总胆固醇氯噻酮组较氨氯地平组和赖诺普利组 高出 12mg/dl ALLHAT 病人基线肾功能 : 大部分病人已有肾脏损害 患者 % GFR* *calculated using simplified MDRD equation (60) (25) 正常 轻度损害 中度损害 重度损害 ALLHAT： 中间结果 第 4年时估计的 GFR* *Baseline mean estimated GFR was 78 mL/min/1.73 m2. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997. P 值 .03.00170.775.1 eGFR 70.0 (mL/min/1.73 m2) 8316 46214924n 4年时 基线 77.778.0eGFR 77.6 (mL/min/1.73 m2) 8577858914,492n 赖诺普利 vs 氯噻酮 氨氯地平 vs 氯噻酮赖诺普利氨氯地平 氯噻酮 氨氯地平与氯噻酮比较 其它预先设定的次要终点 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997. NORVASC (amlodipine besylate) 络活喜的适应症是治疗高血压和心绞痛。 P=0.33 P=0.77 P=0.15 赖诺普利与氯噻酮比较 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997. 其它预先设定的次要终点 P=0.38 P=0.67 P=0.07 降压在预防高血压病人心血管事件起 主导作用，如果存在降压以外的作用 ，应建立在充分降压的基础上 对对 ALLHAT 的初步解读的初步解读 为什么 ACEI组的结果 与预计的不一样 ? 赖诺普利 与氯噻酮终点的差别主要在 脑卒中 CVD联合终点 (心力衰竭 ， 心绞痛，冠脉血管重 建术） 可能与 ACEI对收缩压的控制（尤其在黑人 和老年人）较差有关 收缩压控制更困难 (60/90) 收缩压较舒张压更难控制 92% 的患者舒张压 90 mm Hg 67% 的患者收缩压 140 mm Hg Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:1-12. ALLHAT研究中药物使用和血压控制 Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-404. 基线基线 6个月个月 1 年年 3 年年 5 年年 1 种药物种药物 2种种 3种种 控制 % 140/90 mm Hg % 患者患者 Cocktail 血压控制常常需要联合用药 63% 的患者需要 2种药物，主要是为了控 制收缩压 临床实践数据显示，为了达到 140/90 mm Hg的目标血压，大部分患者需要至 少两种药物； 伴有糖尿病的患者需要 2种以上降压药 Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:1-12. ALLHAT血压控制的意义 收缩压较舒张压更难控制 92% 的患者舒张压 90 mm Hg 67% 的患者收缩压 140 mm Hg 2/3的患者需要 2种药物，主要是为了控制收缩 压 临床实践数据显示，为了达到 140/90 mm Hg 的目标血压，大部分患者需要至少两种药物 伴有糖尿病的患者需要 2种以上降压药 Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:1-12. 利尿剂的一线降压药地位进一步 肯定，在联合用药中不可缺少 包括糖尿病患者 对对 ALLHAT 的初步解读的初步解读 从循证医学角度回答了长效 CCB的安全性 问题，以及 1995/1998对 CCB的挑战 长效 CCB对总死亡率 /MI/肿瘤 /消化道出 血的风险均不增加 对糖尿病患者同样有益 肾脏安全性 对对 ALLHAT 的初步解读的初步解读 CCB/ACEI与利尿剂相比 CHF的可能原因 无安慰剂对照 ACEI： 降压程度的差异 CCB： 血管通透性增加 ? 踝部水肿误诊为 CHF 利尿剂掩盖 CHF症状或延迟 CHF诊断 CHF诊断主要依靠非特异性的症状 /体征，缺乏 明确的术语和确诊标准 对对 ALLHAT 的初步解读的初步解读 新的药物（包括 ACEI和 CCB） 在 心肌梗死的降低上均未超出传统 降压药物的成就，提示必需综合 控制多重危险因素，尤其是降脂 对对 ALLHAT 的初步解读的初步解读 CVTA comments In evaluation of large outcome trials ， the accepted methodology for analysis is that if the primary objective does not come out with a significant difference， one should proceed to secondary endpoint analysis with caution， and regard any detected difference as hypothesis generating rather than documentary。 This is the normal principle applied when large-scale outcome trials are used for the purpose of registration of new medicines. Thus, in light of the neutral effect on the primary objective, the fact that differences were seen in blood pressure levels, disfavouring the ACE inhibitor group, potential “treatment effect” of a diuretic for new onset of CHF, any conclusion drawn based on the data for secondary objective analysis should be viewed with greatest caution. In addition, the large proportion of black and/or African American patients in the study disfavour the ACE inhibitor, since it is well known that the blood pressure reducing effect in blacks seems to be less with an ACE inhibitor compared to a diuretic. Conclusions This large-scale trial of different types of antihypertensives has shown similar overall outcome in the primary endpoint (combined incidence of fatal CHD and nonfatal MI ). Any difference in secondary endpoints can at this stage not be fully interpreted because of differences in achieved blood pressure control in the population studied. The appearance of more new onset of diabetes in the diuretic group needs further studying, since the impact of new onset of diabetes in terms of effect on clinical outcome cannot be expected to be seen in the time frame of the trial duration 再次证实有效的血压控制是最重要的 血压达标常常需要联合治疗 利尿剂的一线降压药地位进一步肯定，在联合 用药中不可缺少 为长效 CCB的安全性提供了可靠的证据 没有显示新的降压药物能更好降低冠心病事件 提示必需联合降脂治疗 ALLHAT 的意义的意义 谢 谢！ ALLHAT血压控制的意义 收缩压较舒张压更难控制 92% 的患者舒张压 90 mm Hg 67% 的患者收缩压 140 mm Hg 2/3的患者需要 2种药物，主要是为了控制收缩 压 临床实践数据显示，为了达到 140/90 mm Hg 的目标血压，大部分患者需要至少两种药物 伴有糖尿病的患者需要 2种以上降压药 Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:1-12. 所有患者 年龄 65岁 年龄 65 岁 男性 女性 黑人 非黑人 糖尿病 非糖尿病 1.20 (1.09-1.34) 1.23 (1.01-1.50) 1.20 (1.06-1.35) 1.19 (1.03-1.36) 1.23 (1.05-1.43) 1.32 (1.11-1.58) 1.15 (1.01-1.30) 1.22 (1.05-1.